Como hemos comprobado en esta sexta ola, las vacunas actuales están funcionando muy bien contra la enfermedad grave y la muerte. Si no hubiéramos tenido a la inmensa mayoría de las personas más vulnerables vacunadas, esta sexta ola habría sido una auténtica carnicería. Sin embargo, estas vacunas tienen limitaciones.

La respuesta de anticuerpos neutralizantes disminuye al cabo de unos meses, y por eso estas vacunas no están evitando las infecciones. Por ello, han sido necesarias las terceras dosis, especialmente para las personas mayores de 60 años e inmunocomprometidos a los que una infección puede llevarles al hospital. En Israel incluso ya han administrado una cuarta dosis.

Ómicron no tiene porque ser la última variante del SARS-CoV-2. El virus sigue evolucionando y pueden aparecer nuevas mutaciones muy difíciles de predecir. En realidad, no sabemos si aparecerán variantes más transmisibles, menos virulentas… o incluso más. Moderna y Pfizer ya están fabricando vacunas específicas contra ómicron, y otras estrategias vacunales también informan que pueden actualizar sus vacunas frente a ómicron en cuestión de unos pocos meses.

Pero estas propuestas probablemente ya lleguen tarde. Entre que se detecta una nueva variante, esperamos a ver qué efecto tiene en la población, rediseñamos o modificamos la vacuna, se fabrica y se vuelva a vacunar a la población pasa tanto tiempo que para entonces quizá el virus haya vuelto a cambiar. Necesitamos una vacuna a prueba de nuevas variantes, que no haya que actualizar cada seis meses o cada año, e incluso que sea efectiva contra más miembros de la familia de los coronavirus.

Además de murciélagos, los coronavirus infectan camélidos, aves, gatos, caballos, bovinos, cerdos, roedores, visones, conejos, pangolines y otros muchos animales desde donde puedan acabar “saltando” a la población humana. En 2002 surgió el SARS, un nuevo coronavirus que provenía de murciélagos y que tras su paso por las civetas acabó adaptándose el ser humano. Diez años después, fue el MERS a partir de coronavirus de dromedarios. En 2019 llegó el SARS-CoV-2. No podemos descartar que en los próximos 10-50 años volvamos a tener otro susto pandémico similar al SARS-CoV-2.

Fuente: Coronavirus Disease 2019–COVID-19. Dhama, K, y col. 2020. Clinical Microbiology Reviews, 33(4)

Dentro de la familia de los coronavirus, hay cuatro géneros: alfa, beta, gamma y delta-coronavirus. Dentro de los géneros gamma y delta no hay coronavirus humanos. En el grupo de los alfa-coronavirus se incluyen los dos del catarro 229E y NL63, y el grupo de los beta-coronavirus incluye los otros cinco coronavirus humanos: OC43, HKU1, MERS, SARS y SARS-CoV-2.

Se necesita, por tanto, una vacuna universal contra los coronavirus, o “pancoronavirus”, no solo que proteja contra el SARS-CoV-2 y sus variantes genéticas, sino también contra otros coronavirus que podrían causar futuros brotes y pandemias, especialmente contra los beta-coronavirus, que son los de mayor potencial pandémico. Vacunas de este tipo, “universales”, ya se han intentado contra el VIH o el virus de la gripe, sin éxito de momento. En comparación, el SARS-CoV-2 muta mucho menos que el VIH o la gripe, lo que hace que el objetivo sea más factible.

Anticuerpos superneutralizantes

Se sabe que existen personas llamadas “neutralizadores de élite”, que han pasado la covid-19 o han sido vacunadas (o ambas) y que tienen una respuesta muy potente y peculiar. Estos “neutralizadores de élite” no son frecuentes, pero pueden producir un tipo de anticuerpos muy potentes (anticuerpos neutralizantes de amplio espectro) capaces de unirse a partes del virus que están presentes en la mayoría de los miembros de la familia de los coronavirus, y que permanecen ocultas y sin cambios a pesar de las mutaciones (epítopos “crípticos”).

Algunos estudios habían sugerido que las personas que pasaron una infección por el SARS-CoV-1 en el brote epidémico de 2003 y que ahora habían sido vacunadas contra SARS-CoV-2, eran capaces de defenderse no sólo de todas las variantes de SARS-CoV-2, sino que sus anticuerpos podían incluso protegerlos contra otros coronavirus distintos.

En un reciente artículo publicado en Science, los investigadores han aislado varios cientos de anticuerpos monoclonales de pacientes que pasaron la infección por SARS-CoV-1 hace 17 años y de pacientes que han sido infectados ahora con SARS-CoV-2.

De todos ellos, han seleccionado unos pocos capaces de reaccionar de forma potente contra SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, los coronavirus de murciélagos WIV-1, RsSHC014, RaTG13-CoV, y el GXP4L-CoV de pangolín. Uno de esos anticuerpos, denominado DH1047, era capaz de neutralizar además las variantes Alfa, Beta, Gamma, Delta, Kappa y las denominadas Californiana (PB.1.429) y Nueva York (B.1.526) de SARS-CoV-2. El tratamiento con DH1047 protegía a los ratoncitos contra la infección por SARS-CoV-1, WIV-1, RsSHC014 y SARS-CoV-2.

El análisis estructural mostró que DH1047 se unía con una alta afinidad a una zona concreta de la proteína S cuya secuencia está muy conservada entre los beta-coronavirus: la zona de unión al receptor o RBD (Receptor Binding Domain).

Este trabajo sugiere que esa zona de la proteína S de los beta-coronavirus es un objetivo racional para el desarrollo de una vacuna universal. Una de las estrategias, por tanto, consiste en conseguir que la vacuna estimule la producción de este tipo de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro contra esa zona de la proteína.

Vacunas de nanopartículas

El siguiente paso consistía en desarrollar una vacuna basada en nanopartículas de ferritina unidas con péptidos de la zona RBD de la proteína S. Estas nanopartículas son microscópicas de un tamaño menor a 100 nanómetros (un nanómetro es un millón de veces más pequeño que un milímetro) y están formadas por ferritina, una proteína compleja de 24 subunidades que forman una especie de nanocaja donde “colocar” otros compuestos.

A esas nanopartículas de ferritina se le unen varios antígenos o partes del virus diferentes, de forma que nuestro cuerpo produce anticuerpos para cada uno de esos antígenos. Así, esta vacuna presenta en su superficie hasta 24 formas distintas de la proteína S de diferentes variantes del coronavirus. Para potenciar su acción la vacuna se administra junto con un adyuvante, una sustancia para reforzar la respuesta inmune.

Este tipo de vacunas ya se han ensayado en macacos. La inoculación de estas nanopartículas es capaz de generar anticuerpos neutralizantes contra al menos SARS-CoV-1, las variantes Alfa, Beta y Gamma de SARS-CoV-2 y otros coronavirus de murciélagos.

Además, inducen una potente y amplia respuesta celular. Y lo más importante, son capaces de proteger a los animales de la replicación del virus y de evitar el daño pulmonar tras una alta dosis infectiva de SARS-CoV-2.

Por tanto, estas vacunas de nanopartículas de ferritina cargadas con antígenos del SARS-CoV-2 inducen una inmunidad esterilizante en el tracto respiratorio superior en macacos, que no se había logrado hasta ahora con otro tipo de vacunas contra el SARS-CoV-2. Además, la alta capacidad de neutralización de los anticuerpos es un buen augurio para una protección de mayor duración. Además, no se observaron evidencias de aumento de la inmunopatología, citoquinas inflamatorias provocada por la vacuna. Parece ser que ya han empezado los ensayos clínicos en fase I en humanos con este vacuna, y se está a la espera de la publicación de los primeros resultados de seguridad e inmunogenicidad.

Otra estrategia similar es la vacuna GBP510 de GSK y SK Bioscience que ya está en fases clínicas en humanos. GBP510 es una candidata a vacuna basada también en nanopartículas autoensambladas con péptidos derivados de la proteína S del SARS-CoV-2.

En concreto es una estructura icosaédrica que se asemeja a un virus cargada o “rebozada” con dos tipos de péptidos del dominio de unión al receptor de la proteína S. Ya se había comprobado que estas nanopartículas administradas con un adyuvante causaban una potente respuesta neutralizante y protectora en macacos.

Nanopartícula con péptidos de la región RBD de la proteína S. CELL. Elicitation of Potent Neutralizing Antibody Responses by Designed Protein Nanoparticle Vaccines for SARS-CoV-2.

Vacuna DNA

También se están desarrollando prototipos de vacunas universales contra el SARS-CoV-2 basadas en DNA. Se trata de un fragmento de DNA que contiene información para la síntesis de los dominios de unión al receptor (RBD) de la proteína S del coronavirus original de Wuhan y de las variantes Alfa y Beta, combinados con la proteína M y N.

Representación esquemática de la vacuna de DNA universal contra SARS-CoV-2. Novel universal SARS-CoV DNA vaccine inducing neutralizing antibodies to huCoV-19/WH01, Beta, Delta and Omicron variants and T cells to Bat-CoV.

Los resultados en animales de experimentación demostraron que esta vacuna era capaz de inducir la producción de altos niveles de anticuerpos neutralizantes contra el virus original de Wuhan y contra las variantes Beta, Delta y Ómicron. Además, la vacuna protegió a los ratones contra la infección letal por la variante Beta del SARS-CoV-2.

Es muy probable que en los próximos meses sigamos oyendo hablar de este tipo de estrategias, vacunas pancoronavirus contra no solo las distintas variantes que hay y las que puedan surgir del SARS-CoV-2, sino también frente a nuevas amenazas futuras. No todo acaba con la actuales vacunas, la ciencia continúa.