Un equipo de la Universidad de Granada (UGR) ha desarrollado un sistema de terapia génica para el cáncer capaz de detener la proliferación de células de diferentes tipos de tumores, tales como colorrectal, cérvix y mama, tanto in vitro como in vivo, y deteniendo de esta forma el crecimiento del cáncer. El sistema, basado en la toxina LdrB, ha sido patentado y descrito en la revista científica Cancers.

La expresión de la toxina LdrB en células tumorales reduce el tamaño del tumor in vivo. (A) Tasas de crecimiento de xenoinjertos de tumor de cáncer de colon en ratones SCID. (B) Imágenes in vivo de ratones con tumor (a) y (b) controles y (c) tumores tratados con doxiciclina. (C) Imágenes representativas de la señal fluorescente de (a) y (b) controles y (c) tumores tratados. (e) Imágenes de órganos de ratones tratados con el gen ldrB (HCT-ldrB-Dox) sin metástasis.

Este estudio, que ha contado con la financiación desinteresada de la Fundación Mutua Madrileña, ha sido realizado por un equipo de científicos liderado por la Dra. Houria Boulaiz Tassi, del grupo de investigación ‘Terapias avanzadas: Diferenciación, Regeneración y Cáncer’ de la Universidad de Granada, y pertenecientes al Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.GRANADA) y a la Unidad de Excelencia “Modeling Nature: from nano to macro” de la UGR, y ha contado también con el apoyo económico de la Junta de Andalucía y la Cátedra Dres. Galera y Requena de investigación en células madre cancerígenas.

La terapia génica suicida consiste en introducir a nivel celular un gen que no es propio del organismo o que es defectuoso en él. Una vez dentro de las células, el gen actúa logrando el efecto deseado, en el caso de este estudio, inducir la muerte a las células tumorales.

La LdrB es una toxina bacteriana que hasta la fecha no se había estudiado en humanos. El gen que codifica esta toxina es trasladado hasta las células tumorales a través de un vehículo molecular (basado en la tecnología Tet-ON 3G) y se utiliza un antibiótico (la doxiciclina) como elemento de inducción de la expresión del gen. “La doxiciclina nos permite controlar la expresión del gen y poder analizar su efecto”, señala la Dra. Houria Boulaiz Tassi.

Al actuar dentro de las células tumorales, la toxina LdrB detiene el ciclo celular e induce la muerte celular programada con la formación de poros en las células tumorales. Otra de las ventajas del sistema desarrollado es que expresa fluorescencia, lo que permite rastrear las células tumorales en caso de metástasis, lo que le confiere además de una función terapéutica, otra diagnóstica, que lo hace muy prometedor para su posterior aplicación en humanos.

Imágenes de microscopía electrónica de barrido de células de cáncer de cólon sin (A) y con la expresión de la toxina. Las células de control (A) son redondeadas y se adhieren a la superficie de cultivo con múltiples filipodios. Las células que expresan la toxina muestran signos de muerte celular programada con alteración de la membrana citoplasmática, muchos cuerpos apoptóticos y la presencia de poros en la superficie de su membrana (B). Las flechas azules señalan los cuerpos apoptóticos y las flechas rojas los poros.

En conjunto, el nuevo sistema patentado por los investigadores granadinos es una prueba de concepto de la potente capacidad antitumoral de la toxina LdrB como sistema de terapia génica contra el cáncer, tanto in vitro como in vivo. Actualmente, los investigadores están trabajando para dirigir específicamente esta nueva herramienta terapéutica hacia células tumorales en general y células madre cancerígenas en particular mediante promotores tejido-específicos para aumentar su eficacia y bioseguridad.

Un gran potencial

La toxina LdrB indujo una pérdida severa de proliferación de tumores de cáncer colorrectal in vivo similar a la producida por los principales fármacos de quimioterapia utilizados como el Fluorouracilo o FOLFOX, pero sin causar ningún efecto secundario, a diferencia del producido por la quimioterapia convencional que ha demostrado tener múltiples efectos secundarios, tales como náuseas, pérdida de pelo e incluso infertilidad.

De izquierda a derecha: Gema Jiménez, Cármen Griñán, Juan Antonio Marchal, Houria Boulaiz, Yaiza Jiménez, Houda Khaldy.

Actualmente, hay otras toxinas que se están utilizando en ensayos clínicos para diferentes tipos de cáncer, como la toxina botulínica o la difteria A. Frente a ellas, la gran ventaja de la toxina LdrB es su tamaño reducido (solo 35 aminoácidos), lo que permitiría su suministro de forma mucho más fácil que las otras.