Un equipo de científicos de la Universidad de Granada (UGR) ha realizado la síntesis, caracterización, funcionalización y evaluación de nuevas nanoparticulas basadas en nano-emulsiones de aceite de oliva. Estas nanocápsulas de aceite de oliva vehiculizan en el interior fármacos tales como el paclitaxel que permiten incrementar la eficacia en el tratamiento del cáncer páncreas y evitar los efectos adversos asociados a este fármaco. Además, dichas nanocápsulas han sido diseñadas mediante la bioconjugación en su superficie de moléculas de reconocimiento selectivo de las células madre cancerígenas (CMCs) de cáncer de páncreas, lo que permite dirigirlas específicamente a estas células responsables de la gran agresividad de este tipo de tumores y la falta de respuesta al tratamiento.

Esquema de la metodología usada y del efecto de las nanocápsulas de aceite de oliva sobre PCMCs y su eficacia en ratones para dirigirse exclusivamente al tumor pancreático.

El estudio, que ha contado con la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (MICIN), ha sido realizado por un equipo de científicos liderado por. Juan Antonio Marchal, del grupo de investigación ‘Terapias avanzadas: Diferenciación, Regeneración y Cáncer’ de la Universidad de Granada, y José Manuel Peula García de la Universidad de Málaga, miembro del grupo de investigación de Fluidos y Biocoloides dela Universidad de Granada, junto con otros investigadores pertenecientes al Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.GRANADA), al centro Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO) y a la Unidad de Excelencia “Modeling Nature: from nano to macro” de la UGR.

Además, también ha contado con el apoyo económico de la Cátedra Dres. Galera y Requena de investigación en células madre cancerígenas. Este estudio forma parte de la tesis doctoral de Saúl Abenhamar Navarro Marchal, el cual ha sido galardonado con el premio a la mejor Tesis Doctoral en las áreas científico técnicas de los XIII Premios de Estudios Iberoamericanos La Rábida 2020.

Propiedades beneficiosas

Además de las propiedades beneficiosas del aceite de oliva y sus compuestos bioactivos en la prevención de enfermedades cardiovasculares y del cáncer, se incluye la de ser usado para transformarse en pequeñas nanovesículas inteligentes que funcionan como “caballos de Troya” para llevar fármacos y hacer seguimiento del cáncer de páncreas (teranósticas).

Así, esta investigación se ha centrado en la validación de una nueva estrategia de síntesis basada en productos naturales y biocompatibles para producir nanopartículas (NPs) de aceite de oliva funcionalizadas. Estas NPs pueden transportar en su interior fármacos tales como el usado en los tratamientos de quimioterapia actual del cáncer de páncreas (Paclitaxel), un colorante que emite en el infrarrojo lejano y, además, están cubiertas en su superficie con un detector (anticuerpo anti-CD44), el cual se une específicamente a los receptores de membrana que están sobre-expresados en células madre cancerígenas de cáncer de páncreas (PCMCs).

Imágenes de PCMCs. Imagen A. Microscopía óptica de PCMCs en cultivo formando esferas. Imagen B. Microscopía confocal del reconocimiento específico de las NPs de las CMCs de cáncer de páncreas (en verde) y liberación en el interior de las células del colorante o fármaco (en rojo).

Estas NPs han sido evaluadas in vitro e in vivo utilizando un modelo de trasplante de PCMCs humanas (xenotransplante ortotópico) en el páncreas de ratones. Los ensayos in vitro mostraron que las NPs mejoran la potencia del paclitaxel en comparación con el fármaco libre. Los estudios in vivo demostraron la capacidad de estas NPs teranósticas para dirigirse exclusivamente al área tumoral, determinando incluso áreas de metástasis a distancia, lo cual indica que es este nanosistema es un buen candidato para el tratamiento y la monitorización de los tumores que sobre-expresan CD44. Además, este nano-dispositivo versátil se puede modificar fácilmente para tratar y controlar diferentes tipos de cáncer adaptando la estrategia de conjugación.

Específicamente, dichas NPs de aceite de oliva inteligentes tienen unidas a su superficie diversas moléculas. Entre ellas podemos destacar la presencia del poloxamero F68, el cual favorece la estabilidad de las NPs y evita la fagocitosis por el sistema inmune de las NPs. Otra molécula es el epikuron, el cual está compuesto por una mezcla de fosfolípidos. Por último, la cubierta de las NPs contiene ácido deoxi-cólico, una molécula muy parecida al colesterol la cual permite la unión del anticuerpo anti-CD44.

Fármaco quimioterápico

Por otro lado, dentro del aceite de oliva contiene un fluoróforo que emite en el espectro de emisión del rojo lejano, que permite hacer un seguimiento de las NPs tanto en células como in vivo. El fármaco quimioterápico usado es la paclitaxel y también va disuelto en el núcleo de aceite de oliva. Este fármaco se utiliza actualmente en clínica para el tratamiento del cáncer de páncreas, el cual administrado en su forma libre es muy toxico y presenta muchas reacciones adversas como caída de pelo, vómitos, esclerosis de los vasos sanguíneos, cardio-toxicidad, entre otros y tiene dificultad para entrar y hacer su efecto en las PCMCs. Al vehiculizarlo en estas NPs de aceite de oliva se ha conseguido evitar todos estos efectos adversos y ser más selectivos frente a dichas PCMCs. Por último, se ha añadido un anticuerpo que reconoce específicamente un receptor de membrana que está sobre-expresado en las CMCs de cáncer de páncreas.

En los ensayos realizados en células, se ha conseguido reducir cuatro veces la cantidad de paclitaxel para obtener una eficacia terapéutica igual que el paclitaxel libre en PCMCs, por lo que se podría disminuir considerable la dosis actual de paclitaxel en los tratamientos de quimioterapia.

El equipo de investigación de la UGR que ha llevado a cabo este trabajo.

En resumen, se ha demostrado por primera vez el desarrollo exitoso de un nano-dispositivo basado en estrategias de síntesis biocompatibles para la funcionalización de nanovesículas de aceite de oliva. Sorprendentemente, el marcaje fluorescente permite el seguimiento in vivo eficiente del nano-dispositivo, siendo un potente candidato para el tratamiento de tumores que sobre-expresan CD44, evitando los efectos adversos asociados con la quimioterapia tradicional. Además, se pueden hacer varias modificaciones en este nano-sistema novedoso que amplían la gama de aplicaciones de este prototipo, como vehiculización de diferentes fármacos, el uso alternativo de otras moléculas de seguimiento, dependiendo de la técnica de detección utilizada, y la conjugación de otras moléculas específicas para diferentes tumores e incluso para diferentes enfermedades.

Referencia bibliográfica:

Navarro-Marchal SA, Griñán-Lisón C, Entrena JM, Ruiz-Alcalá G, Tristán-Manzano M, Martin F, Pérez-Victoria I, Peula-García JM, Marchal JA. Anti-CD44-Conjugated Olive Oil Liquid Nanocapsules for Targeting Pancreatic Cancer Stem Cells. Biomacromolecules. 2021 Apr 12;22(4):1374-1388. doi: 10.1021/acs.biomac.0c01546