Las ‘tijeras moleculares’ que frenan el VIH

09Como bien dijo el arquitecto Antoni Gaudí: “para hacer las cosas bien es necesario, primero, el amor; segundo, la técnica”. Esta frase ilustra cómo la vocación señala el camino, empuja a mirar donde otros no miran y sostiene la paciencia de quien vuelve una y otra vez sobre el mismo problema con la intención de resolverlo. Pero es la técnica la que permite avanzar sin perderse: elegir el punto exacto, medir el gesto, instrumentalizar el cambio.

En el laboratorio, la técnica es muchas veces una cuestión de precisión: saber dónde intervenir, cómo hacerlo y en qué momento. Pero es la vocación la que marca el ritmo de investigaciones científicas como la de un equipo internacional liderado por el Instituto de Parasitología y Biomedicina ‘López-Neyra’ del CSIC (IPBLN-CSIC), en Granada, que ha demostrado en células de laboratorio que unas ‘tijeras moleculares’ basadas en una técnica de edición genética pueden eliminar parte del ADN del VIH hasta en el 97 % de las en células humanas infectadas. El avance, todavía lejos de aplicarse en pacientes, abre una vía para futuras estrategias de cura.

Los investigadores del IPBLN-CSIC Pascal Zion Kroon y Elena Herrera Carillo, autora principal del estudio. Foto: IPBLN-CSIC.

La principal novedad del trabajo reside en que los investigadores no solo han usado unas ‘tijeras moleculares’ para cortar el VIH, sino que han estudiado cómo deben coordinarse esos cortes para que funcionen. La herramienta de edición genética, CRISPR-SaCas9, necesita una molécula guía que le indique el punto exacto del material genético del virus donde debe actuar. En este caso, el equipo empleó dos guías distintas para señalar dos zonas del VIH y retirar el fragmento situado entre ambas.

Según los resultados, para que esa eliminación se produzca, los dos cortes deben ocurrir casi al mismo tiempo. Si la primera guía dirige el corte demasiado pronto y la segunda llega tarde, la propia célula repara el primer daño antes de que se complete el segundo. Cuando eso ocurre, el fragmento del virus no se elimina.

El virus que permanece integrado

El VIH tiene una capacidad que lo hace especialmente difícil de eliminar: puede introducir su material genético en el ADN de la célula que infecta. A esa forma integrada en la arquitectura de los genes se la conoce como provirus.

Los autores señalan en que el avance se ha demostrado en modelos celulares in vitro. Foto: IPBLN-CSIC.

Los expertos explican que, mientras, los tratamientos antirretrovirales se mantienen, se puede controlar el avance del virus. Sin embargo, esas copias integradas no desaparecen; sino que permanecen en el organismo y pueden volver a activarse en el futuro.“El VIH es especialmente difícil de eliminar porque se integra en nuestro ADN y puede permanecer ahí de forma silenciosa. Con CRISPR, la técnica de edición genética, buscamos cortar ese material viral integrado para inactivarlo o eliminarlo, pero la clave está en hacerlo de forma que el virus no pueda escapar ni repararse a sí mismo”, explica a la Fundación Descubre la investigadora Elena Herrera Carrillo.

Tijeras, guías y sincronización

El trabajo, publicado en la revista Nucleic Acids Research, analiza cómo influye la velocidad de los ‘cortes’ en la eliminación del fragmento viral.

Entre los resultados obtenidos destacan:

• La herramienta eliminó parte del ADN del VIH integrado en hasta el 97 %  de las  células infectadas de laboratorio.
• En el 3 % restante, el virus presentó modificaciones que impedían su replicación.
• Los resultados muestran que la sincronización de los cortes influye en la eliminación del fragmento viral.
• El avance se ha demostrado en modelos celulares in vitro y requiere nuevas fases antes de plantear cualquier aplicación clínica.

Este último punto forma parte del mensaje de cautela de los investigadores. El estudio no describe un tratamiento disponible ni una cura inmediata, sino un avance experimental para comprender cómo mejorar la eficacia de una estrategia de edición genética frente al VIH.

Donde el virus cambia menos

Otra parte del experimento consistió en dirigir las guías hacia zonas del genoma viral que apenas cambian entre variantes del VIH. Estas regiones se conservan porque son necesarias para la supervivencia del virus. Al atacarlas, se reduce la posibilidad de que el virus escape mediante cambios en su material genético.

Aunque la técnica aún está lejos de aplicarse en pacientes, los resultados demuestran que es posible dañar el genoma del VIH de forma que el virus no pueda replicarse. Foto: IPBLN-CSIC.

La estrategia se parece, de nuevo, a una decisión arquitectónica: no intervenir en un adorno, sino en una estructura que sostiene el conjunto. Si el corte se dirige a una zona prescindible, el virus puede encontrar formas de continuar. Si se dirige a una región necesaria, el margen de escape se reduce.Los siguientes pasos consistirán en validar la estrategia en células de pacientes tratadas ex vivo, es decir, con muestras extraídas del organismo y analizadas fuera del cuerpo. Después, el equipo prevé probarla en modelos de ratón humanizado y seguir evaluando su seguridad. También trabajan en el desarrollo de algoritmos que permitan adaptar las guías a la diversidad real del VIH, ya que las variantes del virus no son idénticas en todas las regiones del mundo.

La precisión como horizonte

La investigación en VIH ha transformado una infección que durante décadas ha sido sinónimo de emergencia médica en una enfermedad controlable con tratamiento. Sin embargo, esa reserva viral de la que el organismo no puede deshacerse sigue siendo uno de los obstáculos para alcanzar estrategias de cura. 

Por eso, este estudio no solo prueba una herramienta de corte. Afina su ritmo. Muestra que, en edición genética, el resultado depende tanto de la diana como del tiempo que se emplea en ejecutar la técnica.

Y es que la técnica, como intuía Gaudí, no es solo destreza: es una forma de ordenar la complejidad. No nace del vacío porque, para hacer las cosas bien, hace falta mirar una y otra vez el mismo problema. Hace falta vocación. No darse por vencido. Hacer preguntas. En este caso, la respuesta empieza por dirigir unas ‘tijeras moleculares’ hacia el genoma del VIH, antes de que la célula cierre la herida. Una intervención mínima en escala, pero calculada con la precisión de quien sabe que, para hacer las cosas bien es necesario, primero, el amor; segundo, la técnica.

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