Hacer funcionar una lavadora, instalar una aplicación en un determinado dispositivo inteligente o, incluso, poner en marcha el robot de cocina recién comprado. Muchas de las acciones rutinarias requieren un manual de instrucciones. También ocurre con los seres vivos. Desde una zanahoria hasta un cachorro cuentan con su propio libro de instrucciones que contiene la información necesaria para desarrollar y mantener el organismo a lo largo de su existencia. Dicho manual es lo que está escrito en el genoma.

El análisis del genoma ha supuesto una revolución en medicina. /Adobe Stock.

Este manual propicia el desarrollo del organismo humano partiendo de una sola célula, guía su crecimiento, ayuda a los órganos a realizar sus funciones y es capaz de repararse a sí mismo cuando se daña. Además, como si se tratara de un vestido hecho a medida, es una guía única para cada ser vivo.

Cada célula de un organismo, encargada de ejecutar una función determinada en el cuerpo, contiene ADN, una molécula extremadamente grande con una forma parecida a una escalera larga y con forma de hélice que constituye el genoma. Dicha molécula está formada por cuatro unidades diferentes llamadas nucleótidos cada una de los cuáles está compuesta por fosfato, azúcar y las bases nitrogenadas adenina, timina, citosina y guanina. Los nucleótidos se abrevian con las letras A, T, C y G que corresponden a la primera letra del nombre de la base nitrogenada que llevan. Es, precisamente, el orden de estas letras lo que permite que el ADN contenga información (igual que las letras dentro de una palabra o las palabras dentro de una frase) para que funcionen las células y que contribuye a que cada ser vivo sea quien es. Esta molécula presente en la gran mayoría de las células humanas se divide en 46 segmentos o paquetes que es lo que se conoce como cromosomas.

Se puede entender entonces el genoma como una biblioteca compuesta por 46 libros. Estas obras literarias cuentan también con una serie de capítulos que siguen un orden, que son los genes, los cuales se encargan de proporcionar a la célula instrucciones para producir una proteína específica que tendrá una función particular en el organismo.

Los humanos cuentan con alrededor de 21.000 de ellos. Aunque casi todas las personas presentan en su organismo los genes dispuestos aproximadamente en el mismo orden, son muchas las letras que difieren de una persona a otra. Estas diferencias se traducen en cambios en las formas y las funciones de las proteínas, en la cantidad o en cuándo y dónde se producen. Estas modificaciones afectan, por ejemplo, al color de ojos o de cabello de una persona, pero también influyen en el riesgo de desarrollar enfermedades.

Un libro completo

En 2003 el Proyecto Genoma Humano logró una secuencia casi completa que representaba aproximadamente el 92% del total. Un avance que ha facilitado y acelerado desde entonces el ritmo de la investigación biomédica. En ese momento, tal y como señala el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos, no había perspectivas convincentes para completar aquellas regiones que no se había logrado secuenciar debido principalmente a la falta de tecnologías adecuadas para ello. Ese 8% restante, zonas hasta ahora desconocidas, solía llamársele antaño ADN basura. Siguiendo la metáfora del libro, se comprobó la existencia de zonas en las que había una alta repetición de palabras que complicaba la lectura y, por tanto, la interpretación.

Ahora, dos décadas después, se ha logrado la primera secuencia completa del genoma humano gracias a un conjunto de seis investigaciones que han sido publicadas en la revista Science. Este proyecto ha utilizado los instrumentos tecnológicos más potentes como métodos de secuenciación de ADN de lectura larga o herramientas computacionales más modernas.

Ejemplos de esto son los secuenciadores de la empresa británica Oxford Nanopore, que usan una metodología que puede leer hasta un millón de letras de una sola vez. Todo esto permitió a los investigadores secuenciar aquellas regiones del genoma, conocidas como “basura” que no habían podido ser secuenciadas antes debido a su alto número de repeticiones. Que, tal y como señala la catedrática de genética de la Universidad de Sevilla, Isabel López, han permitido encontrar cuestiones relativas a la expresión de los genes o las reliquias presentes en el genoma humano. De hecho, muchas de estas zonas repetitivas son fósiles de virus. Así lo explica el catedrático de genética de la Universidad de Jaén, Antonio Caruz, que indica que el 40% del ADN humano está compuesto por fósiles que se han quedado insertados en la molécula genética. Esto significa que en el pasado una serie de virus infectaron a los humanos y su material genético perdura en el genoma hasta la actualidad.

La secuencia completa del genoma representa, según el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, un increíble logro científico y añade información esencial que potenciará la comprensión del genoma humano y los estudios genéticos de las enfermedades. Tal y como afirma la profesora titular de genética de la Universidad de Sevilla, María del Carmen Limón, este descubrimiento ha permitido encontrar reorganizaciones en los cromosomas o secuencias que pueden ser responsables de algunas enfermedades como un tipo de distrofia muscular. Al fin y al cabo, según el investigador del Instituto de Parasitología y Biomedicina ‘López-Neyra’(CSIC-Granada), Antonio Estévez, no se puede leer el “libro” de cualquier manera, pues no solo en las letras está la información sino que hay que saber también dónde empieza y acaba una frase o una página.

Investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina ‘López-Neyra’. De izquierda a derecha Gloria Ceballos Pérez, Antonio Estévez y Claudia Gómez Liñán.

CRISPR, el editor de textos genético

Un alto porcentaje de personas usa la función de edición de textos, como la que ha permitido redactar este reportaje. Esta herramienta abrió un camino totalmente nuevo, por ejemplo, al periodismo, ya que aporta rapidez a la hora de conformar los textos, pues permite, entre otras cosas, eliminar párrafos enteros, copiar y pegar o cambiar palabras y frases.

Algo parecido, pero a nivel genético, ocurre con la aparición de la herramienta CRISPR. Concretamente, en 2020 el premio Nobel de Química fue para la francesa Emmanuelle Charpentier y la estadounidense Jennifer Doudna. Estas dos investigadoras recibieron dicho reconocimiento por el desarrollo de la técnica de edición genómica CRISPR/Cas9, una herramienta que funciona como unas tijeras moleculares capaces de sustituir lo que está escrito en un código genético por otra versión. De manera que, tal y como funciona un editor de texto en el que se pueden cambiar palabras o frases, con este tipo de herramientas resulta posible editar la información inscrita en el genoma.

Isabel López entiende esta herramienta como una técnica que consiste en insertar dentro de las células una maquinaria de laboratorio capaz de cambiar los genes. Hoy en día existe la posibilidad de extraer del organismo una determinada célula con el fin de modificar el gen defectuoso presente en ella el cual provoca una enfermedad específica. De este modo, los científicos la extraen e insertan en ella una versión del gen que no desarrolla esa variación negativa para finalmente volver a introducirla en el cuerpo del paciente. Esto que hace veinte años era impensable ha supuesto, según López, un progreso enorme.

Genética desde Andalucía

El avance internacional de la secuenciación del genoma completo tiene ya sus reacciones en Andalucía. La comunidad cuenta con varios centros de referencia, así como con departamentos universitarios que desarrollan proyectos en relación con el estudio genético, la medicina personalizada o el diagnóstico precoz, entre otras cuestiones.

Uno de ellos es el Instituto de Parasitología y Biomedicina ‘López-Neyra’, centro perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ubicado en Granada. Según afirma uno de sus investigadores, Antonio Estévez, debido a la aparición de nuevas tecnologías que aceleran la secuenciación, conocer el genoma de una persona es cada vez más asequible en comparación con décadas anteriores. Esto facilita los esfuerzos relativos a la medicina personalizada. Por ejemplo, esto se materializará en el análisis de ciertos tumores que son más resistentes a quimioterapias debido a la presencia de mutaciones en genes determinados. Por lo que si se realiza una secuencia completa de la persona se va a poder decidir con más precisión el tratamiento aplicado al contar con una visión más amplia de la genética del paciente.

La genética en la predicción de enfermedades

Para los investigadores resulta útil establecer estadísticas que sean capaces de perfeccionar la predicción y reflejar la probabilidad de sufrir o no una enfermedad, algo que se conoce como diagnóstico precoz. En ello se encuentran trabajando también algunos grupos del Instituto ‘López-Neyra’. Los investigadores de este centro intentan identificar, a partir del estudio del genoma completo, las variaciones genéticas comunes de los pacientes enfermos con respecto a otros sanos. “El propósito es llegar a una puntuación de riesgo genético que sea capaz de reflejar la probabilidad de sufrir o no una enfermedad teniendo en cuenta la mutación o las mutaciones que la persona presente”, señala Estévez.

Si se conoce la secuencia completa de grupos poblacionales comunes, quizás se puedan inferir características similares asociadas a los genes. En ello trabaja el grupo de investigación ‘Inmunogenética’ de la Universidad de Jaén, en el que ejerce su labor el catedrático Antonio Caruz. Actualmente, se centran en el estudio del genoma de unas 1.000 personas expuestas al VIH pero no infectadas. Se trata de personas que han tenido contacto con el virus ya sea por vía sanguínea, por el uso de drogas, o por contacto sexual, en aquellas personas que han convivido en pareja con un infectado y que por algún motivo no se han llegado a infectar, cuyas causas son hasta ahora desconocidas. Para entender esto anterior, los investigadores observan qué regiones del genoma o genes influyen en esa protección, así como sus mutaciones.

Unidad de Inmunogenética de la Universidad de Córdoba. De izquierda a derecha, Celia Ruiz, Natalia Guilcamagua, Beatriz Sánchez-Arcas, Almudena Expósito, Claudia Jaimes y Giovanna Meza. El catedrático Antonio Caruz en el centro de la imagen.

Este grupo, dirigido por Caruz, analiza de manera completa muestras genéticas provenientes de Estados Unidos, España e Italia con el fin de observar si el código genético de estas personas no infectadas tiene algo especial y diferente en comparación a las que sí se infectan.

Asimismo, en la predicción influye la información que la comunidad científica tenga de la base genética de las enfermedades. El catedrático de genética de la Universidad de Sevilla y director del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa, Andrés Aguilera, entiende que cuanto más se conozca, mejor se determinará la propensión a algún tipo de enfermedad o de pertenecer o no a un grupo de riesgo, así como las ventajas e inconvenientes de un tratamiento. En esto ayudará, posiblemente, la investigación que se ha dado a conocer recientemente, un estudio sobre las variantes genéticas asociadas al cáncer en el genoma completo humano.

Andrés Aguilera (al fondo a la derecha) junto a otros investigadores del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (Cabimer).

Los organoides, órganos en miniatura

Con el fin de conocer también cuáles son los tratamientos más efectivos para cada tipo de enfermedad, los científicos han comenzado a utilizar órganos en miniatura que se desarrollan en los laboratorios. Esto, que podría parecer el argumento de una película de ciencia ficción, es desde hace unos años una realidad y se presenta, según el investigador del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, Fernando Casares, como uno de los caminos actuales más prometedores en investigación.

La introducción de ciertos sistemas ha permitido cultivar en el laboratorio versiones similares a pequeños órganos como cerebros, retinas o riñones entre otros, que permiten estudiar su desarrollo y diseñar sobre ellos nuevas terapias. Estos organoides pueden provenir de una o varias células humanas, de un tejido o de células madre embrionarias.

En el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo trabajan con estas versiones, las cuales permiten también generar una especie de réplica del órgano del paciente para ensayar en ellos fármacos, algo que de otro modo entraña serias dificultades, según Fernando Casares.

La investigación genética del futuro

Además de una mayor celeridad en los análisis, conocer el genoma completo resulta útil en aquellos estudios donde se observa el estado de las células. En este sentido, Andrés Aguilera destaca la relevancia de este punto de inflexión de la investigación genética y lo que queda por desarrollar. “Ahora mismo creo que estamos en la interpretación del significado que el genoma tiene para las células, los órganos y los tejidos. Tenemos, por tanto, que interpretar la biología celular, la biología de los organismos y la reproducción celular”, afirma este catedrático.

Para Fernando Casares los centros cuentan cada vez con mejores dispositivos que permiten analizar el comportamiento de las células de manera individual a medida que se van desarrollando. Este análisis celular preciso de alta resolución se centra también en el interior de estas pequeñas unidades de vida. Así, un grupo de investigadores del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo ha analizado las mitocondrias, encargadas de proporcionar energía a la célula. En un estudio, publicado recientemente en la revista JoVE, definen un método para el análisis de la respiración de estos orgánulos aislados de músculo.

Tal y como detalla esta investigación, el aislamiento de mitocondrias debe realizarse de manera cuidadosa para evitar dañar su estructura y con procedimientos que imiten el interior de la célula. Poder aislar estos orgánulos directamente de un tejido permite estudiar su perfil respiratorio sin necesidad de cultivar dicho tejido, lo que resulta imposible o muy complicado en determinadas ocasiones.

Una de las autoras del artículo, Cristina Vicente-García, señala que este método permite estudiar la respiración en animales de cualquier edad o fondo genético. Esto podría ser utilizado en diversos modelos de experimentación donde se sospeche que la respiración de mitocondrias pudiera estar alterada como durante el envejecimiento, en enfermedades mitocondriales, en el tratamiento farmacológico o durante el desarrollo.

Dos décadas para la historia pueden significar todo o nada, así ha sido para el genoma humano. En veinte años los estudios genéticos han pasado, como afirma Isabel López, de convertirse en algo muy importante a ser un “boom”.

La secuencia completa brinda ahora un escenario repleto de posibilidades y abre aún más las puertas a la investigación del futuro centrada en aspectos relacionados con la medicina personalizada, el diagnóstico precoz o la aplicación de tratamientos efectivos. La genética avanza y con ella las posibilidades de encontrar herramientas, métodos y nuevas tecnologías que tengan como propósito la mejora de la salud.