Cuarta dosis no. Es lo que han dicho la European Medicines Agency (EMA) y el European Centre for Disease Prevention and Control (eCDC) en un comunicado conjunto publicado hace unos días.

No es un “no” definitivo. Ni un “no” absoluto. Ambos organismos mantienen la recomendación de “cuarta dosis” (segunda dosis de refuerzo) en personas inmunocomprometidas que pueden producir respuestas subóptimas a las dosis previas. Tampoco es por problemas de seguridad. Es, simplemente, que no hay suficiente evidencia para recomendar el segundo refuerzo.

Evidencias sobre la efectividad de la “cuarta” dosis

La mayor parte de la (limitada) evidencia sobre la cuarta dosis en población general procede de un estudio con bases de datos en Israel y en periodo de predominio ómicron. En resultados no ajustados, la cuarta dosis, administrada a los 4 meses de la tercera y respecto a las personas con sólo tercera dosis, reduce infecciones (17,7 vs. 36,1 casos de infección por 10.000 personas-día de seguimiento) y casos graves (0,15 vs. 0,39 casos graves por 10.000 personas-día de seguimiento.

Pero la protección frente a infección parece desvanecerse rápidamente y la protección frente a enfermedad grave se ha seguido muy pocas semanas. Además, el estudio cuenta con algunas limitaciones para poder generalizar sus resultados a otros contextos:

1. En Israel sólo se ha empleado -para la pauta completa y el primer refuerzo- vacunas de ARNm. No hay información para otras vacunas empleadas en Europa. Especialmente para las pautas con vacunas de adenovirus (AstraZeneca, Janssen).
2. El estudio se limita a población de 60 y más años y excluye a las personas que habían sufrido una infección por SARS-CoV-2. Esta exclusión en nuestro contexto podría dejar fuera entre un tercio (infección registrada) y la mitad o más (infección real) de la población.
3. No es un estudio aleatorizado y, pese a estar bien realizado, no puede garantizar que las personas que voluntariamente recibieron la cuarta dosis fueran similares a las que no la recibieron (grupo control), incluyendo diferencias en morbilidad o en comportamientos de riesgo. Las personas que se vacunan (o se toman los tratamientos) suelen tener, en promedio, comportamientos más saludables que las que no. Este efecto, conocido como “healthy user bias” tiende a sobreestimar la efectividad de los tratamientos en los estudios no aleatorizados.

Un segundo estudio israelí, ahora en trabajadores sanitarios (sin población anciana o vulnerable), sugiere una baja efectividad adicional frente a infección de la cuarta dosis respecto a la tercera. El 25,0% de los trabajadores del grupo control (tres dosis) se infectaron, frente al 18,3% de los que recibieron una cuarta dosis con BNT162b2 (eficacia de la cuarta dosis respecto a la tercera: 30%) y el 20,7% de los que recibieron una cuarta dosis con mRNA-1273 (eficacia respecto a la tercera: 11%).

Como es habitual en adultos jóvenes vacunados, la mayoría de los casos fueron asintomáticos o paucisintomáticos. Pero las cargas virales eran similares en ambos grupos. Los autores concluían que “una cuarta dosis de vacuna en trabajadores sanitarios jóvenes y sanos puede tener solo beneficios marginales”. En ninguno de los estudios se detectaron problemas de seguridad con la cuarta dosis.

La situación epidemiológica en Europa y España

Pese a que las tasas de incidencia de infección por SARS-CoV-2 continúan siendo muy altas en muchos países europeos, incluyendo España, la incidencia de casos graves (hospitalizaciones, ingresos en UCI, fallecimientos) se mantiene discreta (ver figura).

Estas cifras, las que ofrecen las estadísticas habituales, se refieren a toda la población. Pero los casos graves proceden fundamentalmente de personas mayores de 60 años y son mucho menores en adultos jóvenes inmunocompetentes. Es más que dudoso que generalizar la “cuarta” aporte grandes ventajas adicionales.

Tampoco hay signos de que, en las personas entre 60 y 80 años, la protección proporcionada por las terceras dosis este desvaneciéndose en Europa y necesiten una “cuarta”.

Además, Europa se encamina hacia el buen tiempo. Y con buen tiempo las personas permanecen más tiempo al aire libre. Aunque no es obvio que el coronavirus tenga -o vaya a tener en el futuro- comportamientos estacionales, los virus respiratorios suelen transmitirse peor en verano. No parece, al menos de momento, que las “cuartas” sean urgentes.

Las “cuartas” en el mundo

Con las pocas evidencias disponibles, y más allá del acuerdo generalizado en administrarla a inmunodeprimidos, diferentes países han ofrecido respuestas parcialmente diferentes.

Israel fue pionera, ofreciendo ya en diciembre la 4ª dosis a los mayores de 60 años y profesionales sanitarios que habían recibido la tercera al menos 4 meses antes. No les salvó de una durísima oleada ómicron con pico a final de enero (ver figura). Pero quizás algo ayudaría.

Casos confirmados, hospitalizaciones, pacientes en UCI y fallecidos por Covid-19 en Israel y España en el primer trimestre de 2022. OurWorldinData.

Estados Unidos, basándose en los estudios israelíes, recomendó la cuarta para mayores de 50 años. En Latinoamérica, Chile las administra a mayores de 55 años. Perú a mayores de 70. Argentina a los mayores de 50 previamente vacunados con Sinopharm. En Brasil, para mayores de 80.

En Europa, Reino Unido aprobó las “cuartas” para las personas de 75 y más años. Suecia para los de 65 y más. Otros países lo han hecho para los de 80 y más. Y otros muchos, incluida España, no la recomiendan mas allá de grupos específicos. Al otro extremo, Hungría no pone límites de edad, aunque la administración del segundo refuerzo debe ser valorada por un médico.

Es lo que tiene la incertidumbre. La limitada evidencia sobre la efectividad de la “cuarta” se traduce en interpretaciones diferentes. De la efectividad de las vacunas, del contexto epidemiológico y de otros aspectos. Y las diferentes interpretaciones llevan a políticas de dosis de refuerzo diferentes. Pero, puntos de corte de edad con años arriba o abajo, cabe resaltar la uniformidad en la recomendación de la “cuarta” para inmunocomprometidos.

Demorar la “cuarta” dosis … pero con un ojo puesto en los cambios epidemiológicos
Hay varios argumentos para demorar las “cuartas” si la situación epidemiológica no obliga a recurrir a ellas. El virus ha ido cambiando. Las vacunas no. Todas las vacunas se han desarrollado frente a la variante original de Wuhan. Y en estos dos últimos años ha pasado mucho tiempo y el SARS-CoV-2 lo ha aprovechado bien. Más de lo mismo podría tener mucho menos valor frente a las últimas y futuras variantes. Pero el desarrollo de nuevas -y mejores- vacunas requiere tiempo.

Algunos inmunólogos apuntan también que la repetición de las mismas vacunas, tan próxima en el tiempo, podría conducir a una cierta especialización y fatiga de la respuesta inmunitaria. En todo caso, no parece razonable administrar una vacuna cuya efectividad marginal se presume mínima. Por costes. Por innecesaria. Y porque todavía otros países necesitan esas vacunas. Países donde la efectividad dista de ser marginal.

Pero las recomendaciones de la EMA y el eCDC se han realizado ahora. En el actual contexto epidemiológico y con las actuales evidencias. Y sirven sólo mientras las circunstancias no cambien y la evidencia científica no aporte más información.

Nuevas variantes, el desvanecimiento de la inmunidad, un incremento de la gravedad u otras circunstancias podrían requerir “cuartas”. Quizás sólo para algunos grupos. Quizás, todo lo contrario. Quizás nuevas evidencias nos lleven a desecharlas definitivamente.

Si algo hemos aprendido durante la pandemia es a adaptar las estrategias de salud publica a cada situación concreta y al conocimiento científico. Esa debe ser la base para la toma de decisiones actual y futura sobre la cuarta dosis. De momento, demasiado pronto para “cuartas”.