Científicos de la Universidad de Granada (UGR), pertenecientes al departamento de Bioquímica y Biología Molecular II, y del Centro Pfizer – Universidad de Granada – Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO), han descubierto un nuevo mecanismo por el que nuestras células se protegen frente a unos ‘genes saltarines’ o elementos genéticos móviles denominados LINE-1 o L1.

Los investigadores de la UGR y GENYO Sara Rodríguez y Pablo Tristán.

Se trata de unas secuencias de DNA que tienen la capacidad de ‘saltar’ de un sitio a otro dentro de nuestro genoma. Al insertarse al azar en cualquier lugar del genoma estos “saltos” pueden causar enfermedadesque van desde la hemofilia hasta la distrofia muscular o el cáncer. De hecho, se sabe que los L1 se movilizan durante el desarrollo de varios tipos de cáncer e incluso pueden originarlo.

Aunque este trabajo se enmarca dentro de la investigación básica, es decir, de la generación de conocimiento que permita entender mejor la biología y la genética del cáncer, podría abrir las puertas a una mejora de los tratamientos de esta enfermedad, o al diseño de nuevas estrategias diagnósticas o terapéuticas.

Los microRNAs son pequeñas moléculas de ácido ribonucleico (RNA) que regulan la expresión de genes, y que tienen un papel muy importante en el control de la proliferación celular (y, por tanto, en prevenir la aparición de tumores). En este trabajo, que se publica esta semana en la prestigiosa revista Nature Communications, los científicos han descubierto un nuevo papel de uno de los microRNAs más relevantes del reino animal, denominado ‘let-7’; mantener la integridad del genoma evitando los ‘saltos’ (o retrotransposiciones) de L1.

El ADN, un libro de instrucciones

Pablo Tristán, investigador de GENYO y primer autor de este trabajo, explica que “nuestro genoma, nuestro ADN, es el libro de instrucciones de nuestro cuerpo. Dentro de este libro, las instrucciones para fabricar proteínas (las moléculas que llevan a cabo la mayoría de funciones de las células) son los genes. A pesar de su importancia, los genes sólo ocupan un 2% de nuestro genoma, mientras que la mitad del 98% restante está formado por elementos genéticos móviles: secuencias de ADN que tienen la capacidad de ‘saltar’ de un sitio a otro dentro de nuestro genoma. Afortunadamente para nosotros, casi todos han acumulado mutaciones que les impiden movilizarse, y sólo queda una familia capaz de fabricar las proteínas que necesita para saltar: los elementos L1”.

Esquema simplificado de los resultados del trabajo. Una familia de microRNAs, let-7 (mostrada en rojo), es capaz de controlar los ‘saltos’ de un elemento genético móvil, LINE-1 (mostrado en blanco), de un lugar a otro dentro de nuestro DNA (mostrado en negro).

Por otro lado, apenas se ha estudiado el posible papel de los microRNAs como reguladores de los elementos móviles, y si esta regulación es importante en el desarrollo del cáncer. “Nuestro objetivo era estudiar si alguno de estos microRNAs podría controlar los saltos de L1, y por tanto, si alteraciones en los niveles de microRNAs (algo frecuente en cáncer) podrían contribuir al aumento de “saltos” de L1 observado en tumores”, explica Sara Rodríguez Heras, investigadora Ramón y Cajal del departamento de Bioquímica y Biología Molecular II de la Universidad de Granada, quien ha liderado este proyecto de investigación en GENYO.

En este trabajo, los investigadores han demostrado que muestras de cáncer de pulmón que contienen nuevas copias de los elementos L1, repartidas al azar por el genoma, contienen niveles muy bajos del microRNA let-7, el cual es conocido por su papel como supresor de tumores.

Más ‘saltos’ de L1

“A continuación, hemos utilizado diversas técnicas de biología molecular y celular para demostrar que, efectivamente, una reducción de los niveles de este microRNA conduce a un incremento en los ‘saltos’ de L1 en células en cultivo”, explica Tristán.

A su vez, si incrementamos los niveles de let-7 se reduce el número de copias que se acumulan de L1. “Además, usando técnicas bioquímicas hemos descubierto el mecanismo molecular por el que esto ocurre, que básicamente consiste en que let-7 reconoce de forma específica este elemento genético móvil y reduce la producción de una de las proteínas que fabrican los L1, imprescindible para generar la nueva inserción”, señala Rodríguez Heras.

En resumen, los investigadores han descubierto un nuevo papel de la familia de microRNAs let-7 como supresores de tumores, actuando como guardianes del genoma y manteniendo su integridad frente a la actividad mutagénica de los elementos genéticos móviles.

El grupo de investigación al completo, en una foto de antes de la pandemia de coronavirus.

Referencia bibliográfica:

The tumor suppressor microRNA let-7 inhibits human LINE-1 retrotransposition, Pablo Tristán-Ramos, Alejandro Rubio-Roldan, Guillermo Peris, Laura Sánchez, Suyapa Amador-Cubero, SebastienViollet, Gael Cristofari y Sara R. Heras. Nature Communications 11, 5712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19430-4