Cuando nuestro hígado sufre un daño, las células del mismo se mueren dejando huecos y espacios que son rellenados por cicatrices. Estas cicatrices están formadas por fibras de colágeno y laminina y son producidas por unas células llamadas células estrelladas. En un hígado sano, estas células estrelladas están ‘silenciadas o apagadas’, pero ante un daño, se ‘activan o se encienden’ para producir las cicatrices. Con la acumulación de tantas cicatrices, el hígado fibrótico o dañado no puede regenerar porque no hay espacio y, con el tiempo, este órgano termina perdiendo su función.

En la imagen se observa el hígado dañado de ratones. En la izquierda, los ratones no tienen GATA4 y en la derecha se les ha activado el GATA4 para que se reduzcan las cicatrices de laminina (en rojo), es decir, la fibrosis hepática.

En la imagen se observa el hígado dañado de ratones. En la izquierda, los ratones no tienen GATA4 y en la derecha se les ha activado el GATA4 para que se reduzcan las cicatrices de laminina (en rojo), es decir, la fibrosis hepática.
Se origina así la fibrosis hepática, una enfermedad crónica en cuyos casos avanzados de cirrosis el paciente puede llegar a requerir un trasplante de hígado. Entre los principales factores que causan esta dolencia se encuentran las infecciones por virus de hepatitis B y C o el consumo excesivo y crónico de alcohol. Sin embargo, actualmente debido al estilo de vida y la alimentación, el hígado graso, asociado normalmente a la obesidad y a la diabetes tipo 2, han emergido como un gran inductor de esta enfermedad.

En los últimos años, las células estrelladas del hígado han adquirido mucho interés en el campo de la hepatología como dianas para tratar la fibrosis hepática, sea cual sea la causa que la produce. Así, un grupo de investigación del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), liderado por la investigadora de la Universidad Pablo de Olavide Anabel Rojas González, ha llevado a cabo un estudio en modelos animales de ratón que demuestra el importante papel que ejerce el gen denominado Gata4 en la inactividad de las células estrelladas.

De izquierda a derecha, Noelia Arroyo (primera autora del artículo), Enrique Díaz, Anabel Rojas e Irene Díaz.
“Si conseguimos apagar o silenciar estas células cuando están activas, dejarían de producir las cicatrices y el hígado podría regenerarse, revertiéndose así la fibrosis hepática. Para ello es necesario entender cómo se encienden o apagan”, declara la Anabel Rojas. Así, este grupo ha identificado el factor de transcripción Gata4 que controla el estado de las células estrelladas. En un hígado normal, GATA4 mantiene ‘apagadas’ estas células.  Pero cuando se produce un daño, GATA4 desaparece y las células estrelladas se ‘encienden’ y comienzan a producir cicatrices. “Nuestro grupo ha mostrado que, si forzamos la presencia de GATA4 en un hígado dañado, las células estrelladas cambian su estado de ‘encendidas’ a ‘apagadas’ y el hígado puede regenerar y revertir la fibrosis hepática”, afirma la investigadora de la UPO, quien asegura que “la simple manipulación de un gen, Gata4, capaz de revertir esta enfermedad en ratones, es un hallazgo muy prometedor para el tratamiento de la fibrosis hepática en humanos, ya que los procesos que ocurren en esta dolencia son muy similares en ambos”.

De izquierda a derecha, Noelia Arroyo (primera autora del artículo), Enrique Díaz, Anabel Rojas e Irene Díaz.

Los resultados de este estudio  han sido publicados recientemente en la revista Journal of Clinical Investigation Insight, fruto de una colaboración entre el grupo Organogénesis y Enfermedades del Páncreas y del Hígado junto a otros grupos de investigación de la Universidad de Málaga, de la Universidad Popeu Fabra y la compañía Amarna Therapeutics, S.L.

Referencia bibliográfica:

Noelia Arroyo, Laura Villamayor, Irene Díaz, Rita Carmona, Mireia Ramos-Rodríguez, Ramon Muñoz-Chapuli, Lorenzo Pasquali, Miguel G. Toscano, Franz Martin, David A. Cano, and Anabel Rojas (2021) GATA4 induces liver fibrosis regression by deactivating hepatic stellate cells. Journal of Clinical Investigation Insight. doi: 10.1172/jci.insight.150059