Respuesta al daño en el ADN: el doble papel del citocromo c extramitocondrial

Los seres vivos están continuamente expuestos a agentes nocivos, tanto exógenos (radiación ultravioleta, gases contaminantes, etc.) como endógenos (productos secundarios del metabolismo celular) que pueden alterar la integridad del ADN. Por ello, la célula está dotada de una serie de mecanismos moleculares cuya misión es identificar y señalizar posibles daños en el material genético para su rápida reparación. Estos mecanismos están exquisitamente regulados porque de ellos depende la supervivencia celular.

Cadena de ADN en 3D.

En situaciones extremas de daño masivo e irreparable, las células entran en una fase de desmantelamiento controlado denominado ‘muerte celular programada’. Entre los eventos que tienen lugar durante este proceso destaca la entrega masiva al citoplasma de una proteína mitocondrial denominada citocromo c. En condiciones homeostáticas, dicha proteína participa en el metabolismo energético dentro de la mitocondria; sin embargo, en situaciones de daño irreparable dirige, desde el citoplasma, la destrucción controlada y orquestada de la célula.

El equipo de investigación de Biointeractómica liderado por la profesora Irene Díaz-Moreno del Instituto de Investigaciones Químicas (IIQ) de la Universidad de Sevilla, en colaboración con el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), ha publicado un artículo en la revista Redox Biology sobre la función del citocromo c durante la respuesta celular al daño en ADN.

Los autores de este trabajo proponen un doble papel para el citocromo c extra-mitocondrial en respuesta al daño celular. En los estadios iniciales de daño, una cantidad limitada de citocromo c es capaz de alcanzar el núcleo celular, sin acumularse en el citoplasma y, por consiguiente, sin activar la muerte celular programada. En el núcleo, el citocromo c interacciona con la proteína ANP32B, una chaperona de histonas que contribuye a mantener la estructura del ADN y que inhibe la actividad de la enzima (fosfatasa) PP2A, uno de los principales promotores de la reparación del daño al ADN. El citocromo c, por tanto, “secuestraría” a ANP32B con el fin de activar a PP2A y facilitar la reparación del ADN. Cuando el daño en el material genético es irreparable por los mecanismos celulares, el citocromo c “inunda” tanto el citoplasma como el núcleo, conllevando a la muerte irremediable de la célula. “¿Qué sentido tiene seguir construyendo una casa que se va a demoler?”.

Este proyecto ha contado con la financiación de la Fundación Ramón Areces y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), así como del Gobierno y la Junta de Andalucía.

Referencia bibliográfica:
F. Rivero-Rodríguez, A. Díaz-Quintana, A. Velázquez-Cruz, K. González-Arzola, M. Paz Gavilan, A. Velázquez-Campoy, R.M. Ríos, M.A. de la Rosa, I. Díaz-Moreno: Inhibition of the PP2A activity by the histone chaperone ANP32B is long-range allosterically regulated by respiratory cytochrome c; Redox Biology (2021). DOI: 10.1016/j.redox.2021.101967