Las enfermedades neurodegenerativas son patologías, hereditarias  o  adquiridas,  en  las  que  surge  una  disfunción  progresiva  del  sistema  nervioso  central y que a día de hoy no tienen tratamiento. El National  Institute  of Neurological Disorder and Stroke Study (NINDSS) tiene catalogadas más de 600,  entre  las  que  destacan  el alzheimer, el parkinson, la enfermedad de Huntington y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), por la gran cantidad de casos, así como por su gravedad. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los diferentes tipos de demencia afectan a más de 50 millones de personas en el mundo y se estima que se alcancen los 82 millones en 2030 y 152 en 2050.

Con el propósito de encontrar una solución, un grupo de investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN-CSIC) de Granada ha obtenido un nuevo potencial fármaco para tratar enfermedades neurodegenerativas. El principio es un derivado mejorado del resveratrol, un ingrediente natural que se encuentra, en pequeñas cantidades, en un gran número de alimentos como las uvas, los frutos secos como los cacahuetes, o los rojos como arándanos o moras. Entre las patologías donde se pueden hallar resultados satisfactorios se encuentran el alzheimer, el parkinson o la enfermedad de Huntington.

El doctor Pablo Peñalver, en el laboratorio, realizando la purificación del compuesto

Asimismo, los expertos han estudiado un método más efectivo para hacer llegar la sustancia a las zonas del cerebro que están afectadas. Éste consiste, según ha explicado a la Fundación Descubre la doctora del Instituto López-Neyra, Elena González Rey, en un impacto multidiana. Los métodos más utilizados hoy en día se basan en suministrar un medicamento para un único objetivo. Sin embargo, con este procedimiento alternativo, el fármaco alcanza diversos puntos de acción. En concreto se refiere, por ejemplo, a preservar a la neurona, reducir la inflamación en el sistema nervioso central o proteger de daños oxidativos, al mismo tiempo con un solo compuesto.

El científico del IPBLN, Juan Carlos Morales señala que el proyecto tiene su origen en el resveratrol, una molécula que entre sus beneficios destacan su actividad antitumoral y neuroprotectora. A partir de ella, se efectuaron modificaciones químicas para mejorar estas ventajas y convertirlo en un potencial fármaco. Las cantidades de sustancia que se encuentran en los alimentos anteriormente mencionados son muy pequeñas, por lo que es necesario aislarla y para que sea efectiva hay que administrar cantidades muy grandes debido a su escasa biodisponibilidad, es decir, llega poca cantidad al sitio donde debe actuar.

La finalidad del estudio se centra, por tanto, en crear un fármaco, tomando como punto de partida el resveratrol, un ingrediente natural que se encuentra en plantas y en alimentos. Éste se modifica químicamente para conseguir una molécula que, suministrada como medicamento, mejore a pacientes afectados por una enfermedad neurodegenerativa. Los resultados se recogen en el artículo ‘Alkylated resveratrol prodrugs and metabolites as potential therapeutics for neurodegenerative diseases’, publicado en la revista European Journal of Medicinal Chemistry.

En este sentido, los trabajos desarrollados por los grupos de investigación ‘Inmunoregulación en enfermedades infecciosas, inflamatorias y neurodegenerativas’ y ‘Química biológica: reconocimiento molecular y diseño de fármacos’ del IPBL, se centraron en modificar químicamente el resveratrol para potenciar sus funciones neuroprotectoras, antiinflamatorias y antioxidativas. A su vez, han mejorado su eficacia, necesitando menos cantidad y disminuyendo sus efectos secundarios, llegando de manera más directa al objetivo.

Patologías crónicas

Estas patologías, de las que aún no se ha encontrado tratamiento, son crónicas. El deterioro de los pacientes se alarga durante mucho tiempo y, aunque no se suelen detectar en sus primeras etapas, aparecen a edades relativamente tempranas.

Los compuestos que se buscan se definen como profármacos, que es una modificación sobre un medicamento conocido o, como en este caso el resveratrol, una sustancia natural con propiedades beneficiosas para el organismo y que tienen problemas para alcanzar la parte del cuerpo humano donde ha de intervenir, porque se degrada o se metaboliza rápidamente sin alcanzar su destino, en este caso el cerebro. Las transformaciones de este elemento alargan su tiempo de asimilación para que tenga más oportunidad de llegar a las neuronas.

En algunos de los profármacos que han diseñado desde el Instituto López-Neyra de Granada, además de funcionar como tales, los ácidos grasos que incluyen presentan efectos antiinflamatorios. Por esta razón, resalta Juan Carlos Morales, se considera como un potencial doble fármaco, un procedimiento poco investigado hasta ahora.

De izquierda a derecha, Juan Carlos Morales, Efres Belmonte Reche y Pablo Peñalver Puente, parte del equipo de investigación del Instituto López-Neyra

El concepto de multidiana, perfeccionado para tratar varios trastornos neurodegenerativos, se ideó porque los mecanismos de acción subyacentes son similares, aunque se producen por causas distintas. Entre otros desórdenes, se inicia un proceso de hinchazón, ocasionan una menor supervivencia de las células, o provocan daños en la mitocondria, que son estructuras celulares relacionadas con la energía. «Si yo puedo proteger a la neurona, evitar la inflamación y reducir la lesión en la mitocondria, tengo algo que me podría servir para varias enfermedades», asegura Elena González Rey.

La investigación pretendía, por tanto, modificar un compuesto que ya existe para mejorar su función y disponibilidad. A su vez, González Rey señala que otro de los propósitos residía en enfrentarse a las enfermedades neurodegenerativas con estrategias terapéuticas diferentes a las que existen en la actualidad.

Para este trabajo, aclara la investigadora, se ha probado el medicamento en peces cebra para comprobar qué efecto puede tener para frenar la degeneración de las neuronas. A su vez, se ha experimentado con un modelo animal que reproduce algunas de las patologías de la enfermedad de Huntington, un trastorno hereditario que provoca el desgaste de algunas células nerviosas del cerebro.

El primer paso que se realizó en este estudio fue sintetizar, a través de modificaciones químicas, más de cuarenta compuestos. Se analizaron y se efectuaron diferentes ensayos, eligiendo los que generaban mejores resultados, tanto desde el punto de vista farmacológico, como si poseen efectos antiinflamatorios, o reducen el daño celular por estrés oxidativo.

Se realizaron pruebas en modelos de células in vitro y posteriormente en animales, sobre todo en pez cebra. Tras ellas se escogieron los compuestos que, sin perjudicar la viabilidad de las células, presentaban las propiedades que se estaban buscando. Tras esta recopilación previa se reservaron los mejores y se probó con uno solo de ellos en ratones con enfermedad de Huntington. De estos ensayos se obtuvieron moléculas con un efecto neuroprotector frente a esta patología, propiedades antiinflamatorias y una biodisponibilidad o asimilación más lenta en el organismo que el resveratrol, lo que facilita la llegada del medicamento al cerebro.

La molécula que se seleccionó retrasaba la aparición de este trastorno y de sus síntomas en ratones, evitando la pérdida de peso, el deterioro en el aparato locomotor y reducía los niveles de mediadores inflamatorios en sangre. Los tratamientos actuales contra el alzheimer, el parkinson o la enfermedad de Huntington son paliativos, ni mejoran ni retrasan el deterioro que se genera en los seres humanos. Con esta investigación se intentan buscar soluciones que eliminen las consecuencias de estas patologías.

Hasta ahora, solamente se han realizado ensayos para la enfermedad de Huntington, aunque actualmente se está probando en otras dolencias. Aunque los resultados son muy prometedores, todavía faltaría alrededor de una década hasta que pudiera aplicarse como tratamiento en seres humanos. Antes deben salvarse todos los obstáculos que se suelen presentar habitualmente, como ensayos de toxicidad, tanto en animales como en personas y, posteriormente, demostrar su eficacia en pacientes con afecciones neurodegenerativas.

Para acelerar este proceso, desde el grupo de Química biológica del López-Neyra, del que forma parte Juan Carlos Morales, están creando una spin-off, con la idea de desarrollar las dos patentes conseguidas, y que cuenta con la participación del CSIC y de la Fundación Progreso y Salud.

El estudio, que forma parte de un proyecto de excelencia de la Junta de Andalucía, está financiado por la Consejería de Conocimiento, Investigación y Universidad, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, a través del Plan Nacional de Investigación y los Fondos FEDER.

Referencias:

Pablo Peñalver, Efres Belmonte-Reche, Norma Adán, Marta Caro, María Luisa Mateos-Martín, Mario Delgado, Elena González-Rey, Juan Carlos Morales: ‘Alkylated resveratrol prodrugs and metabolites as potential therapeutics for neurodegenerative diseases’. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018.