Las personas con alteraciones en los niveles de magnesio tienen un mayor riesgo de presentar hígado graso no alcohólico con inflamación, tal como concluye un estudio que acaba de ser publicado en Journal of Hepatology y en el que ha participado Franz Martín Bermudo, catedrático de Nutrición y Bromatología de la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla, investigador del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM).

La regulación de la expresión de CNNM4 en estudios preclínicos de hígado graso revierte la acumulación de grasa, la inflamación y la fibrosis.

La enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA) actualmente es la causa más común de enfermedades hepáticas en las poblaciones occidentales y se está convirtiendo, poco a poco, en el motivo principal de los trasplantes de hígado. Su prevalencia en la población adulta europea se estima en un 25% y su aparición está asociada a la alimentación y los estilos de vida. Además, su incremento es paralelo al de la obesidad y la diabetes mellitus.

Por su parte, el magnesio es un mineral indispensable en la nutrición humana y es necesario para el correcto desarrollo de numerosas funciones del organismo. De hecho, los déficits de magnesio se han asociado con una serie de alteraciones que conducen a la aparición de la EHGNA y sus posteriores complicaciones. “Los cambios dietéticos en la población occidental han hecho que la ingesta de magnesio sea insuficiente. De hecho, se estima que más del 70% de los españoles tienen consumo de magnesio inferior al recomendado”, afirma el investigador Franz Martín Bermudo sobre este mineral, que se encuentra ampliamente distribuido en el suministro de alimentos tanto vegetales como animales. La mayoría de las verduras, legumbres, guisantes, judías y frutos secos son ricos en magnesio, al igual que algunos mariscos y especias.

El estudio, liderado por el laboratorio de Liver Disease de la Dra. Malu Martínez Chantar en CIC bioGUNE -miembro del Basque Research & Technology Alliance, BRTA- (CIC bioGUNE y CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas CIBEREHD), y el Dr. Jorge Simón (CIC bioGUNE y CIBEREHD), primer autor del artículo, ha demostrado que en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica se observa una expresión más elevada de CNNM4, una proteína que actúa transportando magnesio fuera del hígado y que, por tanto, es responsable del desequilibrio en los niveles de este catión, lo que  finaliza en el desarrollo de la enfermedad hepática. “Estos pacientes presentan, por lo tanto, una maquinaria de exporte del magnesio alterada, aumentando la vulnerabilidad del hígado a procesos inflamatorios, desarrollo de fibrosis y depósito de grasa”, asegura la Dra. Martínez Chantar.

El profesor de la UPO, Franz Martín Bermudo.

“Además de comprobar que en los pacientes con EHGNA hay una mayor expresión de CNM4 que saca el magnesio del hígado y lo lleva hacia la sangre, alterando los niveles de magnesio en ella, hemos visto que, cuando esos transportadores de magnesio son silenciados, se aumentan los niveles de magnesio en el hígado y mejora la patología hepática”, afirma Franz Martín Bermudo. Así, este estudio sugiere que la actuación sobre el transportador de magnesio CNM4 abre una nueva posibilidad terapéutica aun sin explorar en la enfermedad de hígado graso no alcohólico

Se presenta así una aproximación terapéutica novedosa basada en tecnología GalNac-RNA dirigida específicamente al hígado modulando los niveles de CNNM4. La molécula GalNac-siRNA CNNM4 desarrollada por Silence Therapeutics propietaria de la plataforma mRNAi GOLD™ (GalNAc Oligonucleotide Discovery) revierte la patología hepática de forma eficaz en modelos preclínicos de esteatohepatitis.

Este trabajo, liderado por la Dra. Malu Martínez Chantar y el Dr. Jorge Simón, ha sido realizado en colaboración con el Dr. Alfonso Martínez (CIC bioGUNE); la Dra. Patricia Aspichueta y el Dr. César Martín de la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU); la Dra. Daniela Buccella de la Universidad de Nueva York; el Dr. Javier Crespo, investigador del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla/IDIVAL; la Dra. Guadalupe Sabio (Fundación Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III); el Dr. Franz Martin del CABIMER, Universidad Pablo de Olavide, CIBERDEM;  la Dra. Ute Schaeper (Silence Therapeutics) y un consorcio de investigadores nacionales, ha sido publicado en la revista internacional Journal of Hepatology, una de las de mayor impacto en su área.

Referencia bibliográfica

Jorge Simón, María Luz Martínez-Chantar, Franz Martin, et. al. 2021. Magnesium accumulation upon cyclin M4 silencing activates microsomal triglyceride transfer protein improving NASH. Journal of Hepatology https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.043