Veinte días después de que la OMS declarara la covid-19 como pandemia, tres investigadores publicaron un artículo que desató un intenso debate. En él defendían hacer un estudio de provocación, en el que voluntarios sanos y jóvenes se dejarían infectar por el coronavirus. Esto, aseguraban, podría “reemplazar” los ensayos clínicos de fase 3 tradicionales, “acelerar” la llegada de las primeras vacunas y “reducir” la carga global del SARS-CoV-2. En septiembre se confirmó que el experimento tendría lugar en Londres (Reino Unido).

Esta semana, dos años casi exactos desde la publicación de aquel primer texto, se han compartido los resultados preliminares de un experimento único y, probablemente, irrepetible.

Investigadora de una vacuna contra el nuevo coronavirus. / Álvaro Muñoz Guzmán, SINC

¿Queda algo por aprender del virus más estudiado de la historia? ¿Llegan tarde estos datos? ¿Servirán para futuras pandemias? “El estudio es útil para entender las dinámicas de la infección y confirma muchas observaciones que ya sabíamos por los datos epidemiológicos”, comenta a SINC el microbiólogo médico del North Devon District Hospital Tom Lewis, que no ha participado en el trabajo. Por ejemplo, “que el período de incubación es de unos cuatro días, que las infecciones asintomáticas son comunes, que la carga viral es alta incluso sin síntomas y que las pruebas de antígenos se correlacionan bien con la carga viral”.

“Habría sido inteligente hacer estudios de provocación mucho antes, pero todavía son útiles”, considera el investigador de la Universidad Rutgers (EE UU) y coautor del artículo publicado en marzo de 2020 en defensa de estos experimentos, Nir Eyal. Cree que fue un “terrible error” no hacerlo al principio para “acelerar el desarrollo de vacunas” y que el trabajo debería sentar las bases para futuras pandemias.

“Estos estudios no son fáciles de llevar a cabo y necesitan muchos recursos”, matiza el director ejecutivo de la Sociedad Británica de Inmunología, Doug Brown. “Sin embargo, proporcionan una visión enormemente valiosa de los detalles de la progresión de la enfermedad que no se pueden obtener de otra forma”.

Por eso Brown cree que no hay que menospreciar sus resultados, aunque hayan llegado en 2022. “Es el primer paso en desarrollar estudios de provocación con la covid-19”. El principal objetivo del experimento era establecer con éxito un protocolo seguro de cara al futuro, que estará disponible para otros investigadores junto con los virus utilizados. La importancia de eso, en su opinión, “no puede ser subestimada”.

SINC ha asistido esta semana a una rueda de prensa con los autores principales del trabajo, que está pendiente de revisión por pares, organizada por el Science Media Centre de Reino Unido. El estudio refuerza cosas que ya sabíamos sobre las infecciones provocadas por el SARS-CoV-2, confirma otras que sospechábamos e, incluso, sugiere otras nuevas. Todo gracias a sus verdaderos protagonistas: 34 voluntarios sanos, entre 18 y 29 años, que no habían sido infectados ni vacunados previamente. Una rara avis en 2022.

El investigador del Imperial College de Londres y autor principal del estudio, Christopher Chiu, explicó durante la conferencia que el experimento se llevó a cabo con virus previos a la variante alfa. En un planeta dominado por ómicron y con cada vez menos personas seronegativas, se trata de un ensayo que “no será posible hacer otra vez”.

“Como conocemos el momento exacto de la infección, podemos ver el principio, la mitad y el final [del proceso]”, explicó Chiu. Saber los tiempos permite estudiar las fases tempranas de la infección y el período presintomático, “algo que no sería posible de identificar en ningún otro estudio”. Así, los investigadores pudieron ver lo que pasa desde que el coronavirus llega a nuestra nariz hasta que nuestro sistema inmunitario se enfrenta a él por primera vez.

Hicieron falta pocos virus para infectarse, pero no todos lo hicieron

Los investigadores planearon inicialmente contar con 90 voluntarios y lograr una tasa de ataque del 50 %. Al ver que lograban el objetivo de contagiar a la mitad de los participantes con 34 personas y el inóculo más bajo escogido, decidieron no incrementar la dosis por si provocaba peores síntomas.

“Nos sorprendió que con la dosis más baja ya lográramos una tasa de infección del 53 %”, explicó Chiu.

Una infección es como una invasión que necesita un número mínimo de soldados para tener éxito: este concepto se denomina dosis infecciosa, y se define como el número estimado de virus necesarios para infectar a la mitad de los adultos expuestos. En el caso del SARS-CoV-2 este número es desconocido. O, al menos, lo era.

Los resultados mostraron que 55 unidades formadoras de focos —término utilizado para cuantificar virus— lograron infectar a más de la mitad de los voluntarios. En otras palabras, 18 participantes se contagiaron y 16 no lo hicieron. La cantidad de inóculo era, según los investigadores, “bastante pequeña”, escogida por ser el mínimo cultivable en condiciones de laboratorio.

Esto dejó en el aire una de las dudas de la pandemia: ¿un inóculo inicial mayor provoca o no peores síntomas? “No hay evidencia clara de que más virus cause cuadros más graves, pero hay una posibilidad teórica y no quisimos ir más lejos”, aclaró Chiu.

“Tampoco queremos sobrecargar el sistema con una cantidad antinatural porque queremos aprender de una infección lo más realista posible”. Sobre todo, porque uno de los objetivos finales de este tipo de ensayos es estudiar posibles fármacos y vacunas sin subestimar su eficacia.

Cargas virales altas incluso en asintomáticos

Los participantes infectados empezaron a mostrar virus detectables en los dos días siguientes y antes de mostrar síntomas notables, tanto por PCR como por cultivo; primero en la garganta y luego en la nariz. Estos aumentaron en número con rapidez hasta alcanzar el pico en el mismo orden, pero, según Chiu, con “niveles significativamente más altos” en la nariz.

“En el pico de su carga viral probablemente menos de una gotita respiratoria contendría el equivalente [del inóculo inicial]”, advertía Chiu. Esto se cumplía “aunque la persona no tuviera síntomas”, lo que en su opinión explica “cómo la pandemia se extendió tan rápido”.

Muchos microbiólogos son críticos con las extrapolaciones de infecciosidad efectuadas a partir de la carga viral. Por eso, Lewis avisa de no sacar conclusiones precipitadas en este sentido. “La epidemiología ha mostrado consistentemente que los síntomas son un predictor importante de la transmisión, aunque los asintomáticos tengan cargas virales altas”.

“Este estudio no añade nada a nuestra comprensión sobre quiénes transmiten eficazmente a otros”, añade.

Tener virus detectables no es lo mismo que estar infectado

Los investigadores encontraron niveles de virus bajos pero detectables en algunas de las personas que no se infectaron. “Esto sugiere que hay un proceso inmunitario en marcha que está suprimiendo la infección”, afirmó Chiu. Por qué estas personas no llegaron a infectarse y qué mecanismos actúan para evitarlo son algunas de las preguntas que esperan responder en el futuro.

El estudio consideró como infectados a los participantes que dieron positivo en dos PCR consecutivas con una carga viral alta. Sin embargo, algunos solo dieron positivo en una y con niveles muy bajos. Por eso, los investigadores teorizan que se trató de una infección abortada.

“Estas personas no mostraron una respuesta de anticuerpos, así que no tuvieron una infección lo suficientemente productiva como para iniciar su respuesta inmunitaria desde ese punto de vista”, aclaró Chiu. Sí cree que puede haber diferencias más sutiles en la nariz que merecen ser investigadas más adelante.

Síntomas leves y pocos asintomáticos

Ningún participante sufrió cuadros graves. Los síntomas más comunes fueron rinitis, congestión nasal, estornudos, dolor de garganta, dolor de cabeza, malestar y cansancio y tos. También fiebre, dolores musculares y de articulaciones y tos.

“El pico de síntomas tuvo lugar al mismo tiempo que el pico viral”, explicó Chiu. “El síntoma más significativo fueron los cambios en el sentido del olfato, que la mayoría de los voluntarios experimentó”. En este caso, el pico tuvo lugar una semana más tarde en comparación con los síntomas respiratorios, un retraso que el investigador consideró “curioso”.

“La mayoría de los síntomas fueron leves y unos pocos fueron moderados”, aclaró Chiu. En general estuvieron relacionados con el tracto respiratorio superior y unos pocos fueron sistémicos, pero se resolvieron pronto. “La mayoría desapareció antes de veinte días, y la única excepción a largo plazo es un individuo que a los seis meses todavía no ha recuperado el olfato por completo, pero está mejorando”.

Este tipo de estudios permite estudiar con gran exactitud los síntomas, por los que los investigadores preguntaban tres veces al día. En total, 16 de los 18 infectados (89 %) mostraron algún síntoma a lo largo de la infección.

“En las infecciones naturales no sabes que te has infectado, así que tienen que ser síntomas notables o puede que no asocies una nariz algo congestionada con la covid-19”, dijo Chiu. “Solo días después, a posteriori, te das cuenta de que ese era el comienzo de tu infección”. Por ese motivo ha sido tan difícil estudiar a los pacientes asintomáticos, presintomáticos y sintomáticos leves a lo largo de la pandemia.

Autotest y aislamientos

Los investigadores también utilizaron test de antígenos para comprobar su eficacia a lo largo de la infección. Así, vieron que, aunque el virus era detectable hasta doce días tras la exposición, las pruebas se correlacionaban “muy bien” con los virus infectivos.

Sin embargo, también observaron que las pruebas de antígenos eran “menos sensibles” al principio y al final de la infección. Aunque Chiu defendió que esto muestra que estas herramientas son valiosas para terminar aislamientos, Lewis cree que debemos ser precavidos con ellas.

“Es algo nuevo que las pruebas de antígenos vayan por detrás de los síntomas y la PCR, así que necesitamos tener mucho cuidado en aquellos que son contactos y tienen un negativo, al menos durante las primeras 24 horas”, advierte.

Los resultados también mostraron que, de media, los participantes emitían virus vivos durante unos seis días y medio a lo largo de la infección. Los investigadores creen que los aislamientos de diez días son los más “conservadores”, ya que cubren el período máximo de la infección. “Es posible reducir aislamientos sin tener muchas personas infecciosas”, aseguró Chiu, porque solo una minoría de gente emite virus durante períodos extremadamente largos.

¿Y qué pasa con ómicron? Un protocolo para el futuro

La investigadora del Imperial College y coautora del trabajo Wendy Barclay recordó que es importante “extraer tanto de estos estudios como sea posible”, dadas las dificultades técnicas y éticas que plantean. Uno de los muchos aspectos que se pueden analizar, al carecer de grupo control, es el estado de la mucosa nasal antes de empezar, que puede determinar si la persona se infecta o no.

Por eso, adelantó que en el futuro intentarán identificar los factores inmunológicos que protegieron de la infección a esas 16 personas, tan sanas en apariencia como las otras 18. También comentó que pudieron monitorizar el ambiente, el aire y las superficies de una forma “que no había sido posible hasta ahora”, lo que permitirá entender mejor la transmisión.

La limitación más obvia de este trabajo es que se llevó a cabo con gente joven y sana, por lo que no permite estudiar infecciones en personas vulnerables o en riesgo de contraer covid-19 grave. Además, el virus inoculado corresponde a la época anterior a alfa, por lo que cabe preguntarse cómo otras variantes como ómicron cambiarían los resultados.

Es por eso por lo que los investigadores ya planean nuevos ensayos con delta, esta vez en personas vacunadas, que esperan comenzar en primavera. Sobre todo, desean que otros grupos sigan su camino y lleven a cabo estudios similares, aunque sea en personas ya expuestas al coronavirus o vacunadas.

“A largo plazo la esperanza es que estos hallazgos abran el camino a nuevas líneas de investigación para acelerar el desarrollo de nuevas vacunas, antivirales y diagnósticos contra la covid-19”, confía Brown. También para entender mejor la respuesta inmunitaria, la infección y la transmisión.

“Este estudio marca un camino para investigaciones futuras, en esta pandemia y en otras”, dice Eyal. La semana pasada, por ejemplo, un grupo de investigadores junto con Anthony Fauci sugirió en una Perspectiva publicada en NEJM que los ensayos de provocación podían ayudar a obtener una vacuna universal contra coronavirus.

Un reto ético, pero no nuevo

Los estudios de provocación con seres humanos no son nuevos, pero sí plantean retos éticos.

Chiu reconoció que este ha sido un experimento complejo y controvertido, pero que siguieron el marco ético establecido por dos grupos de trabajo de la OMS para asegurar el bienestar de los participantes. “Cuando empezamos a organizar el estudio a mediados de 2020 ya estaba claro que las personas sanas de entre 18 y 30 años tenían un riesgo extremadamente bajo de contraer cuadros graves”, afirmó.

También se aseguraron de que la calidad de las muestras fuera alta, para que las dosis inoculadas fueran bajas y exactas. Los participantes pasaron una revisión médica previa para comprobar que no tenían problemas de salud y, de paso, que no tenían ya anticuerpos contra el coronavirus.

El experimento tuvo lugar en una unidad de contención del Royal Free Hospital de Londres, al que los voluntarios llegaron dos días antes de ser inoculados y donde hubieran tenido acceso a tratamiento médico de haberlo necesitado. Allí permanecieron un mínimo de 14 días hasta que demostraron no ser contagiosos. Además, serán vigilados durante un año para monitorizar posibles síntomas a largo plazo.