Enredos y desenredos de ADN para permitir el acceso a la información genética

Esta nueva forma de regulación pone en relieve su posible implicación en procesos fundamentales para la célula, y que requieren cambios profundos en los programas de expresión génica, como son la diferenciación o la reprogramación celular, así como la transformación y la progresión tumorales


Sevilla |
13 de abril de 2021

Los dos metros de ADN -estirado- que contienen las células humanas se están continuamente enredando y desenredando para permitir la accesibilidad a la información genética: cuando un gen se expresa para generar una proteína, se separan las dos cadenas del ADN para dar acceso a toda la maquinaria necesaria para esta expresión, lo que resulta en una acumulación excesiva de enrollamiento que debe posteriormente resolverse. El trabajo que publica ahora el equipo liderado por Felipe Cortés, jefe del Grupo de Topología y Roturas del ADN del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con Silvia Jimeno González, profesora de la Universidad de Sevilla y jefa del grupo Transcripción y Procesamiento del mRNA del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), demuestra que este superenrollamiento característico de la propia estructura del ADN controla la expresión génica, y no es meramente un daño colateral que debe resolverse, tal y como estaba considerado hasta la fecha. Los resultados los recoge la revista Cell Reports.

Cadena de ADN en 3D.

“Estos resultados constituyen un primer paso para entender el superenrollamiento como un importante regulador del genoma y no solo como un problema asociado al metabolismo del ADN”, declara Cortés.

Según escriben los autores en el trabajo, esta regulación se da fundamentalmente sobre unos genes concretos, que son aquellos que se inducen muy rápidamente, del orden de cientos de veces en minutos, como los genes que responden a estrés, señales de proliferación celular, hormonas o aquellos que participan en la estimulación neuronal.

TOP2A, regulador de la expresión de genes de respuesta inmediata

Las topoisomerasas son proteínas que actúan sobre el ADN relajando este estrés topológico mediante la eliminación tanto de un exceso (superenrollamiento positivo) como un defecto (superenrollamiento negativo) en el número de vueltas de la doble hélice respecto a su estructura normal relajada.

Los investigadores demuestran en este estudio que la topoisomerasa TOP2A elimina el superenrollamiento negativo en los promotores de los genes, y por lo tanto causa un aumento en el número de vueltas de las hebras de ADN en estas regiones. Esto dificulta la apertura de la doble hélice, lo que impide el avance de la ARN polimerasa y la deja preparada para disparar rápidamente la activación génica cuando la célula lo necesita.

“Las topoisomerasas se consideran facilitadoras de la activación génica, aunque nosotros aquí demostramos que la topoisomerasa TOP2A actúa en las regiones promotoras de genes como c-FOS [regulador de la proliferación celular]para mantenerlos reprimidos, pero creando un contexto topológico particular que hace que se puedan activar rápidamente para poder dar una respuesta inmediata a estímulos”, apunta Cortés.

Los investigadores adelantan también la posibilidad de otras funciones del superenrollamiento del ADN, como facilitar una conformación tridimensional del genoma que favorezca interacciones entre elementos reguladores para la expresión génica.

Esta nueva forma de regulación genómica a través del superenrollamiento pone en relieve su posible implicación en procesos fundamentales para el funcionamiento de la célula, y que requieren cambios profundos en los programas de expresión génica, como son la diferenciación o la reprogramación celular, así como en la transformación y la progresión tumorales.

“El trabajo abre, además, la vía de emplear inhibidores de topoisomerasas para modular estos procesos y respuestas celulares, y quizás incluso como posibles terapias antitumorales”, concluye Cortés.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Junta de Andalucía, el Consejo Europeo de Investigación y la Asociación Española Contra el Cáncer.


Últimas publicaciones

España | 13 May 2021
¿Funcionan las vacunas con las variantes del SARS-CoV-2?

Los pacientes infectados por SARS-Cov-2 parecen estar protegidos durante un mínimo de ocho meses frente a una nueva infección. Sin embargo, tanto en Brasil como en Sudáfrica se ha descrito una protección inferior. Esto está probablemente ligado a la aparición de variantes virales con alta prevalencia en esos países (P1 y B.1.351, respectivamente). Según el catedrático en inmunología de la Universidad de Murcia Pedro Aparicio Alonso, las dos variantes mencionadas forman parte de las denominadas VOC, variantes de preocupación, con mutaciones en regiones de la proteína de la envoltura viral conocida como “espícula” y pueden dejar de ser reconocidas por anticuerpos neutralizantes generados tras la administración de vacunas o durante una infección previa.

Huelva | 13 May 2021
Bioconstrucciones en el laboratorio natural del entorno del río Tinto, un ‘espejo’ de futuras exploraciones en Marte

Desde hace décadas, la cuenca minera de Huelva es una maqueta terrestre a escala real de posibles hallazgos de vida en el planeta rojo. Un ejemplo es el estudio de investigadores de la Universidad de Huelva, que han caracterizado estas bioestructuras ricas en hierro en el río Tintillo, afluente del Odiel, una de las pocas zonas del planeta donde se pueden localizar dispuestas en forma escalonada. Su aplicación en la astrobiología sirve para obtener escenarios potencialmente comunes que ayuden en la descripción y estudio de nuevos descubrimientos en otros planetas.

Granada | 13 May 2021
Un ‘perfilador de neutrones’ para desarrollar en hospitales una radioterapia experimental más efectiva e intensiva contra el cáncer

Un equipo de científicos de la Universidad de Granada, pertenecientes a la Cátedra de Neutrones para Medicina, ha diseñado este sistema, actualmente en proceso para ser patentado, para el desarrollo en hospitales de una radioterapia experimental contra el cáncer. Su misión es adaptar la energía de los neutrones producidos por un acelerador de muy baja energía para que éstos sean capturados por el Boro en la célula tumoral y, además que la irradiación total dure únicamente 30 minutos, sin necesidad de más irradiaciones o fraccionamientos como ocurre en otras terapias.