Un equipo de científicos compuesto por investigadores de distintas instituciones nacionales e internacionales, y liderado por la Universidad de Granada, ha demostrado por primera vez que los factores de crecimiento y proteínas (citoquinas) liberados por las células madre mesenquimales (MSC) que rodean al tumor permite seleccionar e incrementar células madre cancerígenas (CMCs) con alteraciones cromosómicas que las hacen más agresivas y resistentes al tratamiento.

Los investigadores que han participado en este estudio. En la fila de abajo: Elena López Ruiz y Gema Jiménez González. En medio, Houria Boulaiz, Carmen Griñán-Lisón, Macarena Perán y Purificación Catalina. En la fila de arriba, María Ángel García, Michael Hackenberg y Juan Antonio Marchal.

Las MSC son un tipo de células madre, presentes en una amplia variedad de tejidos (médula ósea, sangre y tejido del cordón umbilical, piel, tejido graso o muscular…) y capaces de producir distintas células especializadas que se encuentran en los tejidos del cuerpo humano. Por ejemplo, se pueden diferenciar (o especializar) en células de cartílago (condrocitos), células óseas (osteoblastos) y células grasas (adipocitos).

El conocimiento en profundidad de las CMCs es de vital importancia para esclarecer el desarrollo y la evolución tumoral, así como para poder establecer métodos diagnósticos específicos y perfeccionar nuevas terapias frente a estas que permitan evitar las recaídas y la metástasis. El cultivo convencional de las CMCs obvia el efecto que ejerce el microambiente tumoral y todas las células de diferente origen que componen el tumor, por lo que el conocimiento de estas interacciones es crucial.

En este estudio se ha generado un medio de cultivo a partir de los factores y citoquinas que liberan las células madre mesenquimales que permite obtener CMCs de muestras provenientes de tumores de pacientes. Gracias a este medio, se ha conseguido seleccionar y aislar CMCs de cáncer de colon y de melanoma maligno que poseían marcadores específicos de la membrana celular, una aumentada actividad de la enzima aldehído dehidrogenasa 1, la capacidad de formar esferas cuando son cultivadas en suspensión y de expresar bombas que permiten eliminar los fármacos antitumorales y, por tanto, son más resistentes al tratamiento.

Resumen gráfico de la investigación.

Las células seleccionadas con este medio son tan tumorogénicas que sólo 10 de estas CMCs humanas son capaces de generar tumores en ratones de laboratorio en tan solo 2 semanas, siendo de mayor volumen y más agresivos que los generados por las CMCs asiladas con otras metodologías de cultivo convencionales utilizadas hasta ahora.

Una alteración cromosómica

Además, las CMCs cultivadas con este medio presentan una alteración cromosómica que se caracteriza por una translocación en el brazo largo del cromosoma número 17 (17q25). El análisis bioinformático de esta zona del cromosoma reveló que es una zona donde se encuentran numerosos genes y codifica para numerosos microARNs que están relacionados con el mantenimiento de las células madre.

El posterior análisis de los factores liberados por las células madre mesenquimales reveló que cuatro citoquinas y siete factores de crecimiento están directamente relacionados con esta capacidad de enriquecimiento de CMCs, y que la combinación de tan solo dos de ellas, la Interleuquina-6 (IL-6) y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), es suficiente para obtener un cultivo enriquecido en células madre tumorales y de mantenerlo durante más tiempo que el medio de cultivo convencional.

Este estudio no solo pone de manifiesto el papel que desempeñan las células madre mesenquimales en el mantenimiento de las células madre tumorales, sino que ha permitido generar una patente mundial, que incluye Estados Unidos (WO2016020572A1; US20170226472A1), para un nuevo medio de cultivo que puede aplicarse desde la ciencia básica para el cribado de fármacos, por ejemplo, hasta aplicaciones clínicas que permitan el cultivo de CMCs de pacientes para su posterior análisis, o la determinación de biomarcadores específicos de estas CMCs, permitiendo de este modo establecer una medicina más personalizada y de precisión del cáncer.

El estudio ha sido financiado mayoritariamente por la cátedra Doctores Galera y Requena de Investigación en Células Madre Cancerígenas de la UGR y han participado investigadores de las universidades de Granada y Jaén pertenecientes a la Unidad de Excelencia “Modeling Nature: from nano to macro” de la UGR, del Biobanco del Sistema Sanitario Público de Andalucía (Granada), del Hospital Virgen de las Nieves de Granada, del Houston MethodistCancer Center, del UM Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Miami y del Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs Granada).