El cáncer es una enfermedad con un alto componente hereditario. Mutaciones en determinados genes que heredamos de nuestros progenitores nos confieren altas probabilidades de desarrollar la enfermedad. En algunos casos, como las mutaciones perjudiciales en el gen BRCA1, estas probabilidades ascienden hasta el 90% en cáncer de mama y 50% en cáncer de ovario, siendo la primera causa del cáncer de mama hereditario.

Además, estas mutaciones están asociadas a cáncer de mama del tipo “triple negativo”, el cual es el más agresivo y el que menos responde a las terapias actuales. De hecho, cuando se detecta que alguien es portador de estas mutaciones, se suele recurrir a mastectomías y extirpaciones de ovarios preventivas. Son de hecho conocidos casos de personajes famosos que han tenido que recurrir a estas intervenciones para evitar el desarrollo de la enfermedad, como hizo por ejemplo la actriz Angelina Jolie.

Los autores del estudio desarrollado por miembros de Cabimer y la Universidad de Sevilla.

Ahora el grupo de investigación del CABIMER y la Universidad de Sevilla, Señalización y proteómica de ubiquitina y similares, dirigido por el investigador Román González Prieto, del departamento de Biología Celular, con la colaboración del hospital universitario de Leiden en Países Bajos, ha descubierto que no es en el proceso de la reparación de cortes en el ADN, sino en la replicación del ADN en ausencia de daño, donde la actividad enzimática del gen BRCA1 es relevante. Han observado y caracterizado que, cuando se afecta la actividad enzimática de BRCA1, la replicación del ADN se realiza de manera discontinua, digamos “a trompicones”, y se van quedando huecos en el genoma sin replicar. La acumulación de estos huecos de ADN sin replicar favorece la acumulación de mutaciones, respuesta inflamatoria y cáncer en última instancia.

Este descubrimiento ha sido posible usando una revolucionaria técnica basada en proteómica por espectrometría de masas, desarrollada por el grupo de Román González-Prieto, en cuya aplicación es el mayor experto a nivel internacional. Esta técnica, conocida como TULIP2, permite identificar las dianas de estas actividades enzimáticas de manera directa y eficiente, cosa que antes no era posible. Esta técnica ha permitido identificar nuevas dianas enzimáticas, que indicaron al grupo de investigación que debían investigar el proceso de replicación del ADN a nivel molecular, donde observaron la formación de huecos de ADN que quedaban sin replicar.

El gen BRCA1 produce la proteína BRCA1 que tiene un papel fundamental en la reparación de cortes en nuestro ADN. Además, posee una actividad enzimática que se conoce como ubiquitina ligasa. Sin embargo, la comunidad científica internacional lleva más de 20 años debatiéndose sobre si esta actividad enzimática es relevante o no en la reparación del ADN y la prevención del cáncer con resultados contradictorios.

Los resultados obtenidos en este trabajo sientan las bases para utilizar otros tratamientos distintos a los que se usan en la actualidad con escaso éxito contra estos tumores, abriendo la puerta a nuevos tratamientos específicos y más exitosos para tener un impacto real en la salud de las pacientes.

Referencia:

Salas-Lloret, D., García-Rodríguez, N., Soto-Hidalgo, E. et al. ‘BRCA1/BARD1 ubiquitinates PCNA in unperturbed conditions to promote continuous DNA synthesis‘. Nat Commun 15, 4292 (2024).