La reciente aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) de Paxlovid, un nuevo medicamento para combatir la covid-19, ha generado muchas preguntas sobre sus beneficios y características. En España, la Agencia española del medicamento (AEMPS) ha recomendado su empleo para apoyar a las autoridades nacionales en su decisión antes de su autorización de comercialización.

¿Qué es Paxlovid?

“Paxlovid” es el nombre comercial del fármaco frente al SARS-CoV-2 desarrollado por la compañía Pfizer. Es el segundo antiviral oral disponible frente a este coronavirus.

Se trata de un cóctel antiviral compuesto por dos fármacos diferentes. Uno es el PF-07321332, conocido como “nirmatrelvir”, diseñado específicamente para actuar frente al SARS-CoV2. El segundo es el ritonavir, molécula ya muy conocida por su uso en la infección por VIH.

¿Por qué es importante?

Hasta el momento las estrategias para abordar el manejo de la COVID-19 se han basado en la prevención de la transmisión, el uso de vacunas y recientemente el empleo de anticuerpos monoclonales. Aún a día de hoy, el arsenal terapéutico es escaso.

Estudios recientes han demostrado que nuestra respuesta inmunológica, al menos su componente humoral, los anticuerpos, ha sido sustancialmente evadida por ómicron. Esta nueva variante ha hecho mella en la efectividad de las vacunas para prevenir infecciones sintomáticas, incluso con una tercera dosis de vacuna, con una efectividad aproximada del 75 % frente al 95 % anterior, con una pauta de vacunación previa de dos dosis. No sabemos qué pasará en el futuro. Es muy difícil estimar la evolución de variantes y su capacidad para evadir la respuesta inmune.

Esta capacidad de evasión del sistema inmune en la variante ómicron ha afectado también al grupo de terapia de los anticuerpos monoclonales. Hasta ahora estos fármacos eran capaces de inhibir la replicación viral de las diferentes variantes, incluida delta. La excepción a esta pérdida de eficacia de los anticuerpos monoclonales sería sotrovimab, molécula que conserva su actividad inhibitoria según diversos estudios de laboratorio.

Por todo esto, la llegada de un fármaco como Paxlovid puede suponer una herramienta estupenda como estrategia de tratamiento no dependiente de nuestra respuesta de neutralización de anticuerpos. Además, permite su administración oral y aporta una opción flexible para el tratamiento antiviral del SARS-CoV-2.

¿Cómo funciona?

Nirmatrelvir es un medicamento específicamente diseñado para la infección por el SARS-CoV-2. No es un fármaco que haya sido reposicionado, es decir, que se usara en otras enfermedades pero haya resultado útil contra la covid-19, como hemos visto con la dexametasona.

Nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro, o 3CLpro) y actúa impidiendo que el virus pueda replicarse. Diversos estudios de laboratorio muestran que mantiene actividad frente a variantes recientes, incluyendo a ómicron.

El segundo componente, ritonavir, es un inhibidor potente de la isoenzima del citocromo CYP3A4 que se ha usado ampliamente como terapia antiviral contra el VIH. El objetivo de este fármaco es aumentar la vida media (tiempo) y niveles de nirmatrelvir activo en plasma.

Cómo funciona el fármaco. CC BY

¿En qué pacientes está indicado?

El tratamiento está indicado en pacientes no hospitalizados adultos (mayores de 18 años) con infección por SARS-CoV-2, sin necesidad de aporte de oxígeno y que tienen al menos un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad grave (hospitalización y muerte).

Entre ellos estarían las personas de más de 60 años, obesidad (IMC > 25), o con enfermedades de base como diabetes, enfermedades cardiovascular, pulmonar y o renal crónicas, cáncer, así como pacientes no vacunados o inmunodeprimidos.

El tratamiento debe comenzar lo antes posible después del diagnóstico, dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas.

¿Qué sabemos de su eficacia y sus efectos adversos?
El principal ensayo clínico en marcha que ha arrojado resultados de eficacia de este medicamento es el EPIC-HR, realizado en pacientes no vacunados, sin infección previa, y con al menos un factor de riesgo que los predisponga a desarrollar una enfermedad grave.

El beneficio encontrado es de una disminución del riesgo de hospitalización (más de 24h) o mortalidad en el seguimiento a 28 días del 88 % en los primeros 5 días y del 89 % en los 3 primeros.

Además, aproximadamente el 1 % de los pacientes (6 de 607) que tomaron Paxlovid en los cinco días siguientes al inicio de los síntomas fueron hospitalizados en los 28 días siguientes al inicio del tratamiento, en comparación con el 6,7 % de los pacientes (41 de 612) a los que se administró placebo.

Ninguno de los pacientes del grupo de Paxlovid falleció, en comparación con 10 pacientes del grupo de placebo.

En un subestudio de dicho ensayo se observó que la carga viral cuando se administra Paxlovid es 10 veces menor respecto al grupo controlado con placebo, lo que de forma indirecta podría ser útil para reducir la transmisión entre las personas infectadas.

Por el momento los resultados han sido liberados por la compañía en una nota de prensa (y ficha técnica del producto) pero aún están pendientes de ser publicados.

En cuanto a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes notificados durante el tratamiento y hasta 34 días después de la última dosis de Paxlovid fueron disgeusia, diarrea y vómitos.

Cómo es y cómo se toma

El cóctel de medicamentos viene presentado por separado: Nirmatrelvir, en comprimidos de color rosa y de 150 mg cada uno. También ritonavir, un comprimido de color blanco, de 100 mg.

Se han de tomar 2 comprimidos de nirmatrelvir (300 mg) y uno de ritonavir (100 mg), juntos; dos veces al día durante 5 días. En total, 30 comprimidos al final de los 5 días.

Presentación de ambos comprimidos. CC BY

Situaciones de especial cuidado

• Interacciones con otros medicamentos.

Debido al ritonavir, Paxlovid puede dar lugar a interacciones con otros medicamentos. Se debe prestar especial atención  a los antiarrítmicos (amiodarona, digoxina), antitrombóticos orales (apixabán, riva-roxabán, ticagrelor), estatinas (atorvastatina, lovastatina, simvastatina), benzodiazepinas (diazepam), opioides (metadona, fentanilo), anticonvulsivos, neuropsiquiátricos e inmunosupresores.

La Universidad de Liverpool (Reino Unido) ya ha puesto disponible de forma pública su sistema de comprobación de interacciones de Paxlovid y otras terapias usadas para la covid-19.

• Embarazo.

Aunque existen datos de seguridad observacionales para ritonavir en el embarazo, no existen datos de seguridad para nirmatrelvir.

• Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal moderada la situación debe ser evaluada por el equipo médico y farmacéutico por si fuera necesario un ajuste de la dosis.

Retos

Uno de los grandes retos a los que nos enfrentamos será el de identificar y tratar a los pacientes que podrían beneficiarse del fármaco. Debemos ser capaces de hacerlo lo más rápidamente posible, idealmente en los primeros cinco días tras los síntomas.

Esto requiere cautela y análisis individual de cada paciente a partes iguales. Ritonavir es el hándicap principal, por la posibilidad de interacciones, aunque no único.

Otro gran reto puede ser la distribución del fármaco, tanto en uso hospitalario como desde atención primaria, que requiere de vías flexibles de comunicación entre los diferentes niveles de atención sanitaria y de los pacientes con sus centros de referencia, sobre todo en pacientes con polifarmacia.

Otro aspecto a considerar sería el empleo en los casos de infección por SARS-CoV-2 que se presentan cuando el paciente ya está ingresado en el hospital, en cuyo caso se precisaría de protocolos específicos por sus potenciales interacciones y por añadirse a las otras terapias ya existentes.

Otro de los grandes retos es la adherencia. La forma en la que se presenta el medicamento puede dificultar la toma rigurosa de la medicación, especialmente en pacientes que ya tengan tratamientos complejos, hecho que hace imprescindible un seguimiento adecuado por parte de todo el equipo implicado.

Un último recordatorio. Paxlovid será una nueva herramienta, muy valiosa bien empleada, pero deberá seguir siendo acompañada de otras con las que ya contamos, como las vacunas. El mundo debería dirigir sus esfuerzos a vacunar de forma global y masiva para evitar la emergencia de nuevas variantes. Si algo hemos aprendido es que no podemos fiarnos de lo que vendrá.