Los científicos María Morell, primera autora del trabajo, y Mario Delgado, responsable de la investigación

El grupo de investigación del Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), que dirige el profesor Mario Delgado, ha descrito la acción analgésica de un neuropéptido denominado cortistatina en modelos animales de artritis reumatoide.

Los neuropéptidos son moléculas producidas por el sistema neuroendocrino y ampliamente distribuidas en el organismo con funciones diversas, como la regulación del ritmo cardiaco, la reproducción o la ingesta de alimento. Los científicos ya conocían el efecto anti-inflamatorio de la cortistatina, pero ahora han descubierto que, además, inhibe el dolor en los procesos de artritis reumatoide, una enfermedad que causa inflamación crónica de las articulaciones.

Como comenta el responsable de la investigación a la Fundación Descubre, “en muchos de los enfermos de artritis reumatoide se producen dos procesos relacionados con el dolor: la hiperalgesia y la alodinia”. El primero de ellos ocasiona que un estímulo provoque más dolor del que debería causar, mientras que la alodinia es la presencia de dolor ante un estímulo no doloroso”. Aunque no todos los casos de artritis reumatoide se asocian al dolor, en los modelos que los investigadores han analizado esto sí ocurre.

Esquema de una rodilla con dolor artrítico junto a la molécula de cortistatina

Este proceso se denomina sensibilización central y, cuando sucede, realizar una acción sobre la neurona primaria sensorial tiene poco efecto terapéutico. Por ello resulta tan importante para los científicos encontrar nuevos neuropéptidos con capacidad de inhibir tanto a esta neurona primaria como la señalización a nivel central tras diferentes estímulos nocivos o distintas condiciones que generen estados de alodinia o hiperalgesia.

“Aunque el dolor se trata de una experiencia subjetiva, asociada con comportamientos emocionales, cognitivos y de aprendizaje integrados, existen dos sitios, además del cerebro, que están activamente implicados en las etapas iniciales de respuesta a estímulos que producen dolor (un proceso conocido como nocicepción): las neuronas sensoriales primarias (o nociceptores) en la periferia, y las neuronas centrales del asta dorsal de la médula espinal, con las que hacen sinapsis y que se proyectan a núcleos superiores del cerebro”, indica el profesor Delgado.

Los científicos han comprobado que la cortistatina actuaría en la inhibición del dolor tanto a nivel periférico, como a nivel central, lo que hace a esta sustancia más potente como analgésico. Además, su acción analgésica es independiente de su acción anti-inflamatoria y no produce procesos sedativos ni adictivos.

Esto permite que sea efectivo como analgésico tanto en la administración local como sistémica (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, etc.), aunque la vía intratecal es la más efectiva. Ésta consiste en la administración de analgésicos en el espacio que rodea la médula espinal (espacio intratecal), a través de una bomba, que libera la medicación a una velocidad programada, y un catéter por el que fluiría el analgésico hasta el lugar de administración en el espacio intratecal. Gracias a este sistema bastarían dosis pequeñas de medicación para aliviar el dolor.

Además de comprobar que inhibe tanto el dolor como la inflamación en los modelos empleados, el profesor Delgado apunta otro dato interesante: “Este neuropéptido lo produce el hombre de manera endógena, como los opiáceos endógenos (por ejemplo, las endorfinas). Nuestro organismo lo genera para intentar evitar la propagación del dolor, por lo que tendría menos efectos secundarios que otros analgésicos. Esto se ha podido comprobar porque al utilizar ratones deficientes en cortistatina, los efectos de dolor son más exagerados y duraderos en el tiempo”.

Ensayos en modelos animales

En el curso de esta investigación publicada en la revista científica Arthritis and Rheumatism, líder en el área de esta enfermedad, los científicos han testado el neuropéptido cortistatina en modelos de artritis inflamatoria en ratones. La sustancia, denominada de este modo porque se descubrió en el cortex, cuenta entre sus efectos con la capacidad de inducir el sueño y la inhibición de la capacidad locomotora. A grandes rasgos, el procedimiento ha consistido en inducir la enfermedad en los ratones, esperar a que se produjera la inflamación y tratarlos con cortistatina.

Test de hiperalgesia de calor radiante aplicado en ratones

Estos ensayos se han realizado conforme a los métodos establecidos por la Sociedad Internacional del Dolor para determinar si un compuesto es o no analgésico. Se trata de procedimientos objetivos a la hora de medir el dolor, ya que los animales responden todos de una forma muy parecida ante un estímulo doloroso, mientras que en los humanos, en este fenómeno interviene más la subjetividad.

Uno de los ensayos ha consistido en situar a un ratón sobre una plataforma e irradiarle en una pata con un haz de luz que genera calor radiante. En muchas ocasiones, los pacientes de artritis inflamatoria presentan un dolor secundario, esto es, aunque el daño artrítico se produzca en la rodilla, el dolor se siente también en localizaciones alejadas, como por ejemplo en el pie. Y suele ocurrir de forma bilateral, es decir, además, en el lado opuesto del cuerpo. Lo mismo ocurre en los animales y el tratamiento con cortistatina alivia este dolor secundario bilateral.

Esta prueba se ha realizado antes de provocar en el ratón la artritis (solamente en una de las patas traseras) y pasados unos días tras haberla inducido. Para medir el dolor han registrado el tiempo de latencia, que son los segundos que los animales tardan en retirar la pata del calor. Una vez inducida la enfermedad, el tiempo de retirada frente a un estímulo doloroso es menor -una manifestación de hiperalgesia- y también lo es frente a un estímulo táctil -una manifestación de alodinia-. Además, el valor de referencia para comparar es la pata sin artritis. Estos ensayos los realizan con ratones tratados y no tratados con cortistatina. En los primeros, tras la administración del neuropéptido, al volver a realizar el ensayo, este tiempo de latencia aumenta, lo cual es una prueba de que la cortistatina tiene efectos analgésicos.

El proyecto, que ha contado con financiación de la Junta de Andalucía y del Plan Nacional del Ministerio de Economía y Competitividad, abre una puerta al desarrollo de nuevos productos terapéuticos basados en la cortistatina.

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Test de hiperalgesia de calor radiante aplicado en ratones

Los investigadores María Morell y Mario Delgado

Los científicos María Morell, primera autora del trabajo, y Mario Delgado, responsable de la investigación

Esquema de una rodilla con dolor artrítico junto a la molécula de cortistatina

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